加科思KRAS G12C抑制劑——JAB-21822片獲CDE納入“擬突破性治療品種”公示！

       2022年12月8日，CDE官網(wǎng)顯示，加科思自主研發(fā)的KARS G12C變構(gòu)抑制劑JAB-21822片被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應(yīng)癥為：用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)性治療（至多不超過三線治療）的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       來源：CDE官網(wǎng)

       關(guān)于KRAS G12C

       KRAS屬于小GTP酶家族，是腫瘤中最常見的突變基因之一，其促腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué)功能已被廣泛驗(yàn)證。KRAS是人類癌癥突變頻率最高的致癌基因，全球90%的胰 腺癌患者帶有KRAS基因突變，目前的治療選擇十分有限，中國(guó)只有7.2%的胰 腺癌患者能實(shí)現(xiàn)5年生存期。KRAS突變普遍存在于結(jié)直腸癌（40%），非小細(xì)胞肺癌（25%），并且也存在于子宮癌、甲狀腺癌等疾病中。KRAS蛋白12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼幔℅12C），導(dǎo)致下游RAF-MEK-ERK等信號(hào)通路的持續(xù)激活，致使腫瘤細(xì)胞不斷增殖。KRAS G12C在KRAS突變的占比達(dá)到11.3%。約5-13%的非小細(xì)胞肺癌患者，3%的結(jié)直腸癌患者以及較低比例的若干其他難治癌癥患者攜帶KRAS G12C突變。

       KRAS蛋白表面光滑，缺乏與藥物結(jié)合的深袋，同時(shí)GDP/GTP與蛋白催化位點(diǎn)的結(jié)合活力高達(dá)皮摩爾級(jí)，這些原因?qū)е箩槍?duì)KRAS的開發(fā)異常困難，在該靶點(diǎn)蛋白發(fā)現(xiàn)后的30年余里都未能取得成功，被廣泛認(rèn)為是一“難成藥”靶點(diǎn)。直到2013年加州大學(xué)舊金山分校的Kevan M. Shokat教授發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可被誘導(dǎo)產(chǎn)生的新的結(jié)合口袋（Swtich II），才為KRAS抑制劑的開發(fā)帶來曙光。

       2019年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、結(jié)直腸癌(CRC)、胰 腺癌、卵巢癌患者中KRAS G12C突變的全球發(fā)病人數(shù)達(dá)到約29.5萬人。迄今為止，全球尚無獲批及已上市的KRAS G12C抑制劑。

       來源：加科思官網(wǎng)

       關(guān)于JAB-21822

       JAB-21822是一種強(qiáng)效的、不可逆的KRAS G12C抑制劑。JAB-21822通過共價(jià)結(jié)合于KRASG12C的12位突變的半胱氨酸殘基上，使KRAS G12C鎖定在非活化狀態(tài)，從而阻斷KRAS依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

       JAB-21822分子不僅具有高選擇性與高活性，其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使其具有獨(dú)特的成藥性，在初步的臨床研究中展現(xiàn)出更好的藥效和安全性，其極低的胃腸道毒 性在臨床應(yīng)用中具有更好的患者依從性。JAB-21822的初步臨床效果積極，是潛在的同類最 佳分子，可作為單藥用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、胰 腺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體癌，與SHP2i、EGFRi、PD-1單抗聯(lián)合用藥，有望實(shí)現(xiàn)更優(yōu)療效，以及克服繼發(fā)性耐藥。

       來源：加科思官網(wǎng)

       一、潛在的化合物結(jié)構(gòu)式

       2022年4月15日，加科思申請(qǐng)公布發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)朇N202111617953 .9，申請(qǐng)日2020年12月18日），該發(fā)明涉及KRAS突變蛋白抑制劑的結(jié)構(gòu)通式(I)，化合物1-2（見下方右圖）的pERK IC50值為該專利涉及的系列化合物中最小的，其值為10.2nM。此外，化合物1-2在比格犬和食蟹猴中均具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（如較高的Cmax和AUC），在NCI-H1373異種移植模型中具有優(yōu)良的藥效。

       2022年10月18日，加科思申請(qǐng)公布發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)朇N202210597916 .4，申請(qǐng)日2020年12月18日），該專利涉及將能用于治療與KRAS G12C突變蛋白相關(guān)的癌癥用途的化合物1-2再次進(jìn)行保護(hù)。

       來源：發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)朇N202111617953 .9）

       2021年3月26日，加科思申請(qǐng)公布發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)朇N202011012811 .5，申請(qǐng)日2020年9月24日），該發(fā)明涉及KRAS突變蛋白抑制劑的結(jié)構(gòu)通式(I)。本發(fā)明中代表性的化合物1（見下方右圖）在SOS1催化的核苷酸交換實(shí)驗(yàn)中具有抑制活性，IC50值為53.07nM。

       來源：發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)朇N202011012811 .5）

       雖然目前加科思未公布JAB-21822的結(jié)構(gòu)式，但考慮到JAB-21822的臨床進(jìn)展最快，僅從其申請(qǐng)的專利推測(cè)，JAB-21822的結(jié)構(gòu)式應(yīng)該屬于上述通式I的專利覆蓋范疇，有可能是化合物1-2或化合物1。

       二、臨床前研究成果

       JAB-21822（KRAS G12C抑制劑）作為單藥或與JAB-3312（SHP2抑制劑）聯(lián)合用藥的臨床前研究結(jié)果顯示，在多種KRAS G12C抑制劑耐藥的腫瘤模型中，JAB-21822單用，或JAB-21822與JAB-3312聯(lián)合用藥均可抑制腫瘤生長(zhǎng)，這表明JAB-21822與JAB-3312聯(lián)合用藥有望克服腫瘤患者對(duì)KRAS G12C抑制劑的適應(yīng)性耐藥。

       來源：ESMO ASIA 2022 FPN: 30P

       臨床前研究顯示，JAB-21822與西妥昔單抗聯(lián)用可增強(qiáng)JAB-21822抑制劑在結(jié)直腸癌腫瘤模型中抗腫瘤活性，使腫瘤發(fā)生消退，且延緩?fù)Ｋ幒蟮哪[瘤再生長(zhǎng)。

       三、臨床研究進(jìn)展

       2021年8月3日，JAB-21822在中國(guó)完成首例患者給藥（CTR20211470）。本次完成首例患者入組的臨床研究，是一項(xiàng)在中國(guó)開展的多中心，開放的I/II期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)JAB-21822用于KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤的安全性、耐受性。本項(xiàng)研究在2021年3月12日遞交IND，在5月25日臨床試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)，在研究者和臨床團(tuán)隊(duì)的高效合作下，本研究完成首例患者給藥。

       2021年5月3日，JAB-21822在美國(guó)獲批臨床，目前已經(jīng)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

       2021年12月3日，JAB-21822與西妥昔單抗注射液聯(lián)合用藥試驗(yàn)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局評(píng)審中心批準(zhǔn)。此項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲批后，加科思將在中國(guó)開啟一項(xiàng)I/II期、開放、多中心、劑量遞增和擴(kuò)展的臨床研究（CTR20220015），旨在探索JAB-21822聯(lián)合西妥昔單抗在KRAS G12C突變的晚期結(jié)直腸癌患者中的安全性、耐受性和初步療效。

       2022年8月31日，在中國(guó)完成KRAS G12C抑制劑JAB-21822用于KRAS G12C與STK11共突變IIa期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)（CTR20220492）首例患者給藥。

       2022年9月5日，JAB-21822在肺癌中的II期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心批準(zhǔn)，這項(xiàng)試驗(yàn)用于二線及以上治療帶有KRAS p. G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，旨在評(píng)估JAB-21822單藥用于KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者的療效及安全性，是一項(xiàng)多中心、單臂、開放研究。試驗(yàn)完成后即可遞交新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

       2022年9月15日在中國(guó)完成II期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（CTR20220492）首例患者給藥。

       2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的JAB-21822一期臨床（NCT05009329）數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月1日共入組72例晚期實(shí)體瘤患者。其中有療效評(píng)估的KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者共32例，客觀緩解率（ORR）為56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）為90.6%（29/32）。

       競(jìng)爭(zhēng)格局

       對(duì)于KRAS G12C靶點(diǎn)，目前全球僅有一款藥品獲批，即安進(jìn)公司于2021年5月21日FDA獲批的Lumakras(Sotorasib, AMG510)。目前Lumakras的獲批適應(yīng)癥為既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，2022年第一季度，Lumakras在美國(guó)的銷售額為4800萬美元，而第二季度的銷售額僅增長(zhǎng)了8%，大大低于第一季度27%的環(huán)比增長(zhǎng)。

       2022年2月16日，F(xiàn)DA接受Mirati therapeutics的Adagrasib（MRTX849）新藥申請(qǐng)，其適應(yīng)癥為既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者。預(yù)計(jì)FDA將在2022年12月14日給出評(píng)審意見，如果順利通過的話，則NSCLC患者有望迎來第二款KRAS G12C抑制劑藥物。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)的不完全統(tǒng)計(jì)，目前處于臨床3期的KRAS G12C抑制劑藥物有2款，處于臨床2期的KRAS G12C抑制劑藥物有2款。全球范圍內(nèi)，研發(fā)進(jìn)展較快的是Mirati的Adagrasib，諾華的JDQ-443。國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展較快的是益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822和貝達(dá)的BPI-421286。加科思圍繞RAS腫瘤信號(hào)通路已有6個(gè)項(xiàng)目布局，其中包括KRAS的上游SHP2，是全球少數(shù)同時(shí)擁有SHP2抑制劑和KRAS抑制劑的制藥企業(yè)，這為日后聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)帶來了便捷性與靈活性，有望為全球KRAS G12C突變的NSCLC患者帶來新選擇。

       參考來源

       CDE官網(wǎng)

       各公司官網(wǎng)

       國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)