呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV),是引起嬰幼兒、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體,是導(dǎo)致支氣管炎和肺炎的主要原因,發(fā)病癥狀類似于感冒。雖然感染RSV病毒對于正常成人來說表現(xiàn)為頭疼、發(fā)炎等常規(guī)感冒癥狀,但對嬰幼兒或老年人等弱勢群體來說,RSV的威脅可能是致命的。
據(jù)CDC數(shù)據(jù),全世界每年約有3400萬5歲以下兒童遭受RSV的感染,其中約有340萬兒童住院,16~20萬兒童死亡;除兒童之外,RSV感染在高齡人群中也造成了巨大的疾病負擔(dān)。美國流行病學(xué)調(diào)查顯示,65歲以上高齡人群每年因RSV感染死亡率為7.2例/10萬人,全球每年因RSV產(chǎn)生的直接經(jīng)濟負擔(dān)超過800億美元。
更要命的是,目前對于RSV感染的預(yù)防只有兩款抗體產(chǎn)品獲批上市:Synagis(palivizumab,帕利珠單抗)和Beyfortus (nirsevimab) 。但是兩者不但價格昂貴,接種程序復(fù)雜,且適用人群較窄。尤其帕利珠單抗,僅限用于具有多項下呼吸道重度感染危險因素的兒童及早產(chǎn)兒。
因此,一款預(yù)防RSV感染的疫 苗,成了眾望所歸;據(jù)SVB Leerink分析師估計,全球RSV疫 苗市場至少達100億美元??梢哉f,繼新冠疫 苗后,RSV疫 苗或是下一個黃金賽道。
那么,對于RSV來說,疫 苗研發(fā)難在哪?目前全球研發(fā)現(xiàn)狀如何?
RSV疫 苗研發(fā)血淚史
早在1955年,科學(xué)家們就從黑猩猩的呼吸道中分離出RSV病原體。隨后,針對RSV感染的疫 苗研發(fā)如火如荼,當(dāng)時主要采用滅活或減毒疫 苗技術(shù)路線。1966年,輝瑞研發(fā)出了福爾馬林滅活的RSV疫 苗(FI-RSV),并進行了幼兒注射。但副作用卻給輝瑞當(dāng)頭一棒:FI-RSV不但沒能預(yù)防幼兒感染RSV,反而導(dǎo)致感染后病情加重。在20個幼兒中,有16名病情嚴重需要住院治療,還有2名幼兒死亡。
此后,RSV疫 苗及藥物研發(fā)均陷入無窮無盡的黑暗。60多年間,許多藥企相繼折戟,除輝瑞外,Novavax、GSK等都曾在這一領(lǐng)域摔倒。其中因新冠疫 苗出名的Novavax,其研發(fā)的RSV疫 苗在III期臨床折戟,市值一度大跌85%,公司因此曾裁員三分之一。
好在隨著基礎(chǔ)研究的推進,科學(xué)家們對RSV疫 苗研發(fā)的難點有了更深入的認識。RSV是一種單鏈RNA病毒,有10個基因共編碼11種蛋白,其中融合蛋白(F)和粘附蛋白(G)是病毒入侵人體的關(guān)鍵。G蛋白能與宿主細胞膜受體結(jié)合,介導(dǎo)病毒進入宿主細胞內(nèi);F蛋白既在病毒進入人體中起到關(guān)鍵作用,又會促進被感染細胞與周圍健康細胞之間的合胞體形成。
RSV的結(jié)構(gòu)
圖源:ResearchGate
理論上兩者都可以成為疫 苗研發(fā)的理想靶標,但相對于F蛋白,G蛋白變異較多,相對不穩(wěn)定,因此,F(xiàn)蛋白成為了RSV疫 苗開發(fā)的重要靶標。
不過,在用F蛋白作為靶點進行疫 苗研發(fā)時,困難又出現(xiàn)了。研究人員發(fā)現(xiàn),感染人體前,F(xiàn)蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu),而在感染人體后,F(xiàn)蛋白又會不可預(yù)測地轉(zhuǎn)換為另一種穩(wěn)定的融合后(post-F)結(jié)構(gòu)。但是post-F構(gòu)象的蛋白幾乎不會激發(fā)抗體產(chǎn)生。而如果采用pre-F蛋白做抗原的話,其穩(wěn)定性很難保持。因此如何保持pre-F蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,成為疫 苗研發(fā)機構(gòu)首要攻克的難題。
另外,對于嬰幼兒和老年人來說,兩個不同年齡段的風(fēng)險人群需要使用不同策略的疫 苗。這是因為對于嬰幼兒來說,由于他們的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全,因此疫 苗安全性是最重要的。對于高齡人群來說,可能需要的是更強效的疫 苗。因此,針對不同風(fēng)險人群,可能需要開發(fā)不同類型的疫 苗。目前,在RSV疫 苗研發(fā)方面,海外藥企往往選擇老年人群作為優(yōu)先預(yù)防對象。
無論如何,經(jīng)過幾十年的摸索前進,RSV疫 苗研發(fā)已漸露曙光。
輝瑞—RSVpreF疫 苗
輝瑞自主研發(fā)的RSVpreF疫 苗是一個雙價重組蛋白疫 苗,由2種preF蛋白組成,旨在優(yōu)化對RSV A型和B型的保護。今年3月RSVpreF疫 苗被FDA授予2項突破性療法認定,分別用于通過產(chǎn)婦的主動免疫,預(yù)防從出生到6個月大的嬰兒患上RSV相關(guān)下呼吸道疾病,以及用于60歲及以上老年人群,進行主動免疫接種,預(yù)防由RSV引起的下呼吸道疾病。
2022年12月7日,F(xiàn)DA已接受RSVpreF的生物制品許可申請(BLA)優(yōu)先審評,用于預(yù)防60歲及以上的成年人,由RSV引起的下呼吸道疾病。此次評定是基于一項名為RENOIR的III期臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。該試驗評估了RSVpreF疫 苗在大約37000例60歲及以上成年人中的療效和安全性。
患者按1:1的比例隨機分配接受單劑量RSVpreF 120μg或安慰劑。期中分析結(jié)果表明,RSVpreF預(yù)防RSV相關(guān)下呼吸道疾病發(fā)作次數(shù)(LRTI-RSV)≥2的疫 苗效力為66.7%(96.66%CI,28.8-85.8),預(yù)防LRTI-RSV≥3的疫 苗效力為85.7%(96.66%CI,32.0-98.7)。疫 苗耐受性良好,無安全性問題。
據(jù)輝瑞預(yù)計,RSVpreF疫 苗可能在2023年5月被批準用于60歲及以上的老年人。另外,輝瑞目前是唯一一家正在為嬰兒通過母體免疫和老年人預(yù)防RSV的監(jiān)管應(yīng)用準備試驗疫 苗的公司。
GSK—RSVPreF3 OA
RSVPreF3 OA為GSK針對老年人的RSV候選疫 苗,是由RSV融合前F糖蛋白(RSVPreF3)與GSK專有的佐劑組合而成。在一項名為AReSVi-006的隨機、安慰劑對照III期試驗中,共有約2.5萬名60歲以上成人參與。結(jié)果顯示,RSVPreF3 OA具有高達82.6%(96.95% CI:57.9-94.1)的總疫 苗效力,可協(xié)助參與者避免RSV引起的下呼吸道疾?。ǜ腥救藬?shù),疫 苗組:7/12466,安慰劑組:40/12494)。其他預(yù)定的次要終點的分析結(jié)果亦與此一致。
RSVPreF3 OA預(yù)防嚴重性RSV下呼吸道疾病(即至少有2種下呼吸道癥狀)的效力,在那些存有像是心臟呼吸疾病與內(nèi)分泌代謝等共病參與者中為94.6%(95% CI:65.9-99.9),而在那些年齡較大的參與者中(70-79歲)為93.8%(95% CI:60.2-99.9)。
Moderna—mRNA-1345
依靠新冠疫 苗火出圈的Moderna,再出新招。目前其正在臨床研發(fā)階段的mRNA-1345,是一款編碼RSV F糖蛋白的mRNA疫 苗,通過脂質(zhì)納米顆粒mRNA遞送系統(tǒng)輸送至體內(nèi)。Ⅰ期中期數(shù)據(jù)顯示:成人單次接種50μg或100μg mRNA-1345耐受性良好。接種mRNA-1345一個月后針對RSV-A或RAV-B的中和抗體的平均滴度分別提高20.5倍和11.7倍。
mRNA-1345 I期臨床試驗數(shù)據(jù)
圖源:Moderna官網(wǎng)
另外,Moderna還推出了名為mRNA-1230的可預(yù)防新冠、流感、RSV的三合一疫 苗,目前被設(shè)計為一年追加接種一次、可維持多年保護力的劑型。正處于臨床前階段。
艾棣維欣—ADV110
艾棣維欣的ADV110是一種針對RSV的蛋白亞單位疫 苗,由純化的RSV G蛋白亞單位作為免疫原性成份,及艾棣維欣篩選的佐劑AE011按照優(yōu)化的比例組成,旨在保護6個月至5歲的兒童及65歲以上的老年人。研究結(jié)果表明ADV110在低劑量、高劑量,以及單次接種和兩次接種均具備良好的安全性及耐受性,并且絕大多數(shù)受試者表現(xiàn)出顯著的抗體應(yīng)答,其中低劑量組達到90%、高劑量組達到100%的比例。ADV110可以誘導(dǎo)高水平的抗G蛋白特異性抗體以及針對RSV感染的中和抗體,從而減少肺部病毒載量。
ADV110疫 苗已于2021年4月在澳大利亞開始開展II期臨床試驗,預(yù)計將于2023年完成II期臨床試驗。ADV110是目前唯一由中國公司設(shè)計開發(fā)的處于臨床階段的RSV候選疫 苗。
總結(jié)
歷經(jīng)60年研發(fā)競賽,目前RSV感染預(yù)防領(lǐng)域仍存在巨大的未滿足臨床需求。雖然歷經(jīng)波折,但并未影響藥企研發(fā)的熱情。目前輝瑞在一眾競爭者中有望率先撞線,為RSV疫 苗研發(fā)帶來曙光。而全球范圍內(nèi),針對RSV引起的呼吸道疾病,還有多款預(yù)防疫 苗、創(chuàng)新藥物處于臨床開發(fā)階段,一些中國創(chuàng)新藥企也參與其中。
當(dāng)前,新一輪抗擊呼吸道合胞病毒的研發(fā)戰(zhàn)役正悄然拉開帷幕。全球范圍內(nèi),針對RSV引起的呼吸道疾病,有多款預(yù)防疫 苗、創(chuàng)新藥物已處于臨床開發(fā)階段,有望迎來新的曙光。尤其是近期,越來越多直接作用的抗病毒 藥物正被開發(fā)為新的RSV候選治療藥物,且在早期臨床試驗中顯示出積極效果。其中,一些中國創(chuàng)新藥企也參與其中。隨著對RSV感染機制的深入了解以及科學(xué)技術(shù)的進步,未來RSV預(yù)防領(lǐng)域?qū)⒑芸煊瓉硎斋@期。
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