亞盛醫(yī)藥耐立克(R)中國臨床研究連續(xù)第五年在ASH年會進行口頭報告，進一步驗證長期療效和安全性

       致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物的生物醫(yī)藥企業(yè)——亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日在美國路易斯安那州新奧爾良舉行的第64屆美國血液學會（ASH）年會上，就公司原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）的最新中國臨床進展做了2項口頭報告，分別為耐立克®的中國關鍵II期注冊臨床研究數(shù)據(jù)和該品種在中國的5年長期隨訪數(shù)據(jù)，來自北京大學人民醫(yī)院血液科的黃曉軍教授與江倩教授為其主要研究者。值得一提的是，耐立克®相關臨床進展今年共獲3項ASH年會口頭報告。

       ASH年會是全球血液學領域規(guī)模最大的國際學術盛會之一，匯集了最前沿的研究進展及最新的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)，展示全球血液學領域的最高學術水平。作為日益活躍在國際學術舞臺上的“中國聲音”，亞盛醫(yī)藥在今年的ASH年會上，將通過4項口頭報告公布5項臨床研究的最新數(shù)據(jù)，此外，公司多個核心品種相關進展還獲選4項ASH年會壁報展示，其中3項為獨立研究者基于真實世界的研究。

       耐立克®中國臨床進展相關的2項口頭報告分別公布了該品種用于治療T315I突變耐藥慢性髓細胞白血?。–ML）患者的關鍵II期注冊臨床研究的最新數(shù)據(jù)，以及中國CML耐藥患者的5年長期隨訪數(shù)據(jù)（I期臨床研究）。

       兩項在中國開展的關鍵II期注冊臨床研究數(shù)據(jù)顯示，耐立克®在T315I突變的CML慢性期（-CP）和CML加速期（-AP）患者中均表現(xiàn)出了優(yōu)秀的長期有效性和安全性。在帶有T315I突變的CML-CP患者中，中位治療持續(xù)時間38個月，主要細胞遺傳學反應（MCyR）和主要分子學反應（MMR）約為83%和59%，其中超過80%的患者在本次公布數(shù)據(jù)時依然保持了長期且穩(wěn)定的治療反應。在帶有T315I突變的CML-AP患者中，中位治療持續(xù)時間20個月，MCyR和MMR達到了52%和48%。長期安全性表現(xiàn)良好，和I期研究數(shù)據(jù)類似，其中血管栓塞事件的發(fā)生率僅為3%。

       BCR-ABL1T315I突變，又被稱為“門控突變”（gatekeeper），是CML治療中的一大挑戰(zhàn)。在展現(xiàn)其治療伴T315I突變耐藥CML患者卓越的有效性和良好安全性外，此次口頭報告的耐立克®治療中國CML耐藥患者的5年長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，該品種在對第一代和/或第二代TKI耐藥的CML-CP和CML-AP患者中的療效深度持久且安全性良好。此外，該研究的多因素分析顯示，在基線時存在復合突變并未影響耐立克的療效。

       作為全球第二個、中國唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，耐立克®長期治療的耐受性良好，治療相關不良反應（TRAE）隨著治療時間的延長而減少，包括血液學TRAE在內(nèi)。特別值得指出的是，在國外三代TKI呈現(xiàn)較高風險的血管堵塞事件方面，耐立克®50個月的累積血管堵塞事件發(fā)生率約為7%，明顯低于國外同類產(chǎn)品（約為35-40%）。另外，在嚴重肝 臟毒 性事件和胰 腺炎事件方面，耐立克®相關不良反應發(fā)生率極低。

       耐立克®是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，為中國首 個且唯一獲批上市的伴T315I突變耐藥CML治療有效藥物，獲國家“重大新藥創(chuàng)制”專項支持，在全球?qū)用婢遙est-in-class潛力。該品種于2021年11月獲批在中國上市，打破了中國伴T315I突變耐藥CML患者長期無藥可醫(yī)的困境，填補了國內(nèi)臨床治療。

       北京大學人民醫(yī)院血液科副主任江倩教授表示：”此次我們口頭報告的兩項臨床研究，進一步驗證了耐立克®在T315I突變的CML患者中具有良好的有效性；此外，該品種對于多線治療失敗、具有復雜/復合耐藥突變的CML患者亦有很強的抗腫瘤活性；且療效持久。值得一提的是，耐立克®的安全性良好，其藥物不良反應發(fā)生率隨著治療時間延長而降低；在血管栓塞事件、嚴重肝毒 性、胰 腺炎等不良反應的發(fā)生率方面，相較國外同類產(chǎn)品具有明顯優(yōu)勢。”

       亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學官翟一帆博士表示：“耐立克®在中國的臨床研究連續(xù)第五年獲選ASH口頭報告，展現(xiàn)了國際血液學屆對該品種的巨大認可，這令我們備受鼓舞。此次公布的數(shù)據(jù)進一步驗證了耐立克®深度且持續(xù)的有效性，以及良好的長期安全性，我們對耐立克®在慢粒治療領域，包括該品種治療對其它TKI耐藥或不耐受患者方面所擁有的巨大臨床潛力充滿信心。

       未來，公司將進一步加速推進耐立克®在全球?qū)用娴呐R床開發(fā)。同時積極挖掘耐立克®這一款好藥的臨床潛力，探索更多更廣的臨床適應證，堅持以‘解決中國乃至全球患者未滿足的臨床需求’為使命，爭取早日讓更多患者獲益。”

       耐立克®在2022 ASH年會上口頭報告的中國臨床研究摘要如下：（APG-2575與耐立克®海外研究的摘要詳細信息參見2022 ASH年會期間發(fā)布的另外兩篇新聞稿）

       Updated Results of Pivotal Phase 2 Trials of Olverembatinib (HQP1351) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-Resistant Chronic- and Accelerated-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP and CML-AP) with T315I Mutation

       奧雷巴替尼（HQP1351）治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的T315I突變慢性髓細胞白血病慢性期和加速期（CML-CP和CML-AP）患者關鍵性II期臨床試驗最新結果

       ● 展示形式：口頭報告

       ● 摘要編號：#170698

       ● 分會場：632. 慢性髓細胞白血病：臨床及流行病學進展：新型藥物

       ● 報告時間：美國東部時間2022年12月10日，星期六，上午10:30/北京時間2022年12月10日，星期六，晚上11:30

       ● 核心要點：

       - T315I突變可產(chǎn)生高度的耐藥性，對第一代和第二代TKIs都具有高度耐藥性。奧雷巴替尼是一種新型的具有口服活性的第三代BCR-ABL1 抑制劑，在I期研究良好結果的基礎上，開展了HQP1351-CC-201和HQP1351-CC-202兩個關鍵性臨床研究，研究數(shù)據(jù)顯示在伴T315I突變的CML-CP以及CML-AP患者中，奧雷巴替尼表現(xiàn)出較高的有效性以及良好的耐受性。

       - HQP1351-CC-201研究（CML-CP）

       截止2022年9月30日，共有41例患者入組，其中21例（51%）為男性，中位年齡（范圍）為47（22-70）歲，從診斷為CML到首次服用奧雷巴替尼的中位時間為5.3（0.6-23.2）年，32例（78%）患者既往接受過≥2種TKIs治療。中位治療時間（范圍）為38（3-41）個月，Sanger測序檢測37例（90%）患者伴有單T315I突變，4例（10%）患者伴有T315I合并其他突變。

       初步療效：CML-CP患者的完全血液學反應率（CHR）為100%（31/31，其他10名患者在基線時即為CHR），83%（34/41）的患者獲得MCyR，73%（30/41）的患者獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR），59%（24/41）的患者獲得MMR，54%（22/41）的患者獲得分子學反應4.0（MR4.0）。36個月的累積MCyR反應率為80%（64%，90%），累積CCyR反應率為71%（54%，83%），累積MMR反應率為59%（42%，72%），累積MR4.0反應率為51%（35%，66%），累積MR4.5反應率為51%（35%，66%）。36個月時的持續(xù)MCyR反應率為80%（61%，91%），持續(xù)CCyR反應率為81%（60%，92%），持續(xù)MMR反應率為85%（61%，95%）。36個月時的無進展生存率（PFS）為92%（77%，97%），總生存率（OS）為95%（82%，99%）。共有2例患者因疾病進展（PD）退出，3例患者因治療失敗退出，4例患者因不耐受退出，3例患者撤銷知情，退出研究，2例患者因其他原因退出。

       安全性：常見的血液學TRAE（任何級別；3/4級；SAEs）依次為血小板減少癥（71%；49%；7%）、貧血（71%；32%；2%）、白血球減少癥（51%；15%；0）、中性粒細胞減少（41%；22%；0）。常見非血液學TRAE（任何級別； 3-4級）包括皮膚色素沉著（56%；0%）和肌酸激酶升高（56%；20%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（44%；2%）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（37%；0）。

       - HQP1351-CC-202研究（CML-AP）

       截止到2022年9月30日，共有23名患者入組，其中18名（78%）為男性，中位年齡（范圍）為41（21-74）歲，患者從診斷為CML到首次使用奧雷巴替尼治療的時間為5.0（0.4-10.2）年，19例（83%）患者既往接受≥2種TKIs治療。中位（范圍）治療時間為20 （1-41）個月，Sanger測序檢測19例（83%）患者伴有單T315I突變，4例（17%）患者伴有T315I合并其他突變。

       初步療效：CML-AP患者的CHR為74%（17/23）。36個月的累積MCyR反應率為52%（30%，71%），累積CCyR反應率為52%（29%，71%），累積MMR反應率為48%（25%，68%），累積MR4.0反應率為35%（16%，55%），累積MR4.5反應率為35%（16%，55%）。36個月時的持續(xù)MCyR反應率為81%（44%，95%），持續(xù)CCyR反應率為66%（32%，86%），持續(xù)MMR反應率為22%（4%，50%）。36個月時的PFS為62%（38%，79%），OS為70%（47%，84%）。共有5例患者因PD退出，2例患者因治療失敗退出，4例患者因不耐受退出，1例患者死亡，1例患者因其他原因退出。

       安全性：常見的血液學TRAE（任何級別；G3/4；SAEs）包括血小板減少（78%；57%；17%）、貧血（70%；35%；13%）、白血球減少癥（57%；30%；0）、中性粒細胞減少癥（26%；26%；0）；常見的非血液學不良事件包括皮膚色素沉著（70%）、低鈣血癥（52%）、蛋白尿（57%）、高甘油三酯血癥（61%）、高磷血癥（48%）、高尿酸血癥（26%）和關節(jié)痛（35%），其中以1/2級居多。

       - 結論：奧雷巴替尼對TKI耐藥且伴有T315I突變的CML-CP和CML-AP患者具有良好的有效性和耐受性，研究結果與I期研究中T135I突變亞組患者的有效性和安全性一致?；谶@些關鍵性臨床試驗的結果，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）已于2021年11月附條件批準奧雷巴替尼上市。

       A Five-Year Follow-up on Safety and Efficacy of Olverembatinib (HQP1351), a Novel Third-Generation BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) in Patients with TKI-Resistant Chronic Myeloid Leukemia (CML) in China

       新型第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑（TKI）奧雷巴替尼（HQP1351）在中國TKI耐藥慢性髓細胞白血病（CML）患者中的5年安全性和有效性隨訪數(shù)據(jù)

       ● 展示形式：口頭報告

       ● 摘要編號：#170868

       ● 分會場：632. 慢性髓細胞白血?。号R床及流行病學進展：新型藥物

       ● 時間：美國東部時間2022年12月10日，星期六，上午10:00/北京時間2022年12月10日，星期六，晚上11:00

       ● 核心要點：

       - 這項在中國進行的開放性、多中心的I期臨床試驗評估了奧雷巴替尼在成年CML-CP或CML-AP患者中的安全性和有效性5年長期隨訪數(shù)據(jù)。符合條件的患者包括對第一代或第二代TKIs耐藥或不耐受的CML-CP或CML-AP患者。奧雷巴替尼的使用方式為口服、隔日給藥（QOD）的方式，28天為一個治療周期，共有范圍從1至60mg的11個劑量組。從2016年10月26日至2022年9月30日（數(shù)據(jù)截止日期），101例CML-CP（n=86）和CML-AP（n=15）患者入組并接受了奧雷巴替尼治療。中位治療時間為50個月。71例（70%）患者為男性，中位年齡為40歲（范圍20-64歲），從診斷到首次接受奧雷巴替尼治療的中位（范圍）時間為6.0年（0.3-15年）。84例（83%）患者接受了≥2種TKI治療，63例（62%）患者攜帶T315I突變。在基線時，12例（12%）患者檢測到復合突變，其中8例（67%）攜帶BCR-ABL1T315I突變。共有20例（20%）患者有2（n=13）或≥3（n=7）種突變。截至數(shù)據(jù)截止日期，101例患者中71例（70%）繼續(xù)治療，30例（23例CML-CP和7例CML-AP）因疾病進展（PD）、不耐受或其他原因停止治療。

       - 長期療效：在可評估的CML-CP患者中（≥30mg劑量組），48個月累計反應率MCyR為80%（69%，87%），CCyR為71%（60%，80%），MMR為55%（44%，65%），MR4.0為45%（34%，55%），MR4.5為39%（28%，49%）；48個月持續(xù)反應率MCyR為75%（63%，84%），CCyR為66%（52%，77%），MMR為75%（60%，86%）. 48個月PFS為88.6%（79.2%，93.9%）；

       在可評估的CML-AP患者中（≥30mg劑量組），48個月累計反應率MCyR為40%（15%，64%），CCyR為40%（15%，64%）,MMR為40%（15%，64%），MR4.0為40%（15%，64%），MR4.5為40%（15%，64%）。48個月持續(xù)反應率MCyR為83%（27%，98%），CCyR為83%（27%，98%），MMR為83%（27%，98%）。48個月PFS為50%（22.9%，72.2%）；

       奧雷巴替尼在多突變的CML患者中亦表現(xiàn)出顯著療效。在可評估的伴有多突變的CML-CP患者中，48個月累計MCyR為64%，CCyR為55%，MMR為58%，MR4.0為33%，MR4.5為25%。在可評估的伴有多突變的CML-AP患者中，48個月累計MCyR為60%，CCyR為60%，MMR為60%，MR4.0為60%，MR4.5為60% （均為在接受≥ 30 mg劑量患者中觀察到的療效）。

       - 5年安全性隨訪數(shù)據(jù)：隨著治療時間的延長，包括血小板減少、白血球減少癥、貧血 在內(nèi)的血液學TRAE發(fā)生率呈下降趨勢。3/4級的血小板減少的發(fā)生率與BCR-ABL1是否突變、從CML診斷到開始接受奧雷巴替尼治療的時間間隔相關。隨著治療時間的延長，包括皮膚色素沉著、高甘油三酯血癥、蛋白尿在內(nèi)的非血液學TRAE包括發(fā)生率未見明顯增加。3/4級心血管事件（CVE）包括高血壓（4%）、肺動脈高壓（1%）、三尖瓣功能不全（1%）、急性冠狀動脈綜合征（1%）、心律失常（1%）、冠狀動脈硬化（1%）、房顫（1%）、腦梗死（1%）、腔隙性梗死（1%）、心肌損傷（1%），也未見明顯增加趨勢。

       - 結論：這項首次在人體實驗的5年隨訪結果顯示，在TKI耐藥的CML-CP和CML-AP患者中，奧雷巴替尼的治療反應率隨著時間推移而增加。其安全性與此前報告公布的數(shù)據(jù)基本一致，大多數(shù)TRAE發(fā)生率隨著時間延長而下降。