身處創(chuàng)新藥研發(fā)最前端的大藥廠，往往能最 先感受到一個靶點的動向，然后基于自己的理解做出相應的抉擇。
可以說，在創(chuàng)新藥研發(fā)路上，大藥廠們的一舉一動，如同風向標一般存在。
當然，不同大藥廠之間的選擇不會完全一致。這不，在SHP2這一靶點上，百時美施貴寶和賽諾菲兩家藥企，做出了大相徑庭的選擇。
今年5月，百時美施貴寶選擇以9億美元的總價引入BBP-398，正式宣告加入SHP2爭奪戰(zhàn)；
而12月份，賽諾菲在押注SHP2靶點四年后選擇放手，歸還當年重金買下的RMC-4630。
一進一退之間，大藥廠們看似矛盾的抉擇背后，體現(xiàn)的是SHP2抑制劑研發(fā)過程中的不確定性。
在更多臨床試驗數(shù)據(jù)出爐之前，SHP2抑制劑的未來究竟會駛向何方，誰也沒有答案。
/ 01 /
從不可成藥靶點，到眾星捧月
SHP2靶點的走紅，經(jīng)歷了厚積薄發(fā)的過程。
在癌細胞的活動過程中，SHP2參與了Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1等多條信號通路的調控，是細胞內致癌信號通路的重要樞紐。
癌癥的發(fā)生，往往和SHP2所調控的信號通路被過度激活分不開關系。理論上來說，如果能夠抑制SHP2的活性，將使得其無法再促進的腫瘤細胞存活和增殖。
不過，創(chuàng)新藥研發(fā)不是紙上談兵，這些作用機制能夠為成藥性指明方向，但也僅僅只是指明方向而已。
雖然早在1993年，SHP2靶點就被發(fā)現(xiàn)，但圍繞該靶點的藥物研發(fā)，卻一直沒什么進展。
原因在于，SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶。通常來說，磷酸酶催化域高度保守，催化位點抑制劑普遍缺乏選擇性，使磷酸酶臨床開發(fā)大大受限于毒 性反應。
所以很長一段時間內，藥物研發(fā)領域的的共識都是磷酸酶不可成藥，SHP2也不例外。
好在，生物技術的不斷發(fā)展，使得上述“共識”逐漸被打破。作用于蛋白磷酸酶催化域以外潛在位點逐漸被發(fā)現(xiàn)，使得靶向磷酸酶的成藥變成一種可能。
率先有可能敲開SHP2靶點大門的是諾華。
2016年，諾華在頂級學術期刊《Natrue》上公布了首 個SHP2變構抑制SHP099，改變了以往針對蛋白磷酸酶催化域的設計策略，為SHP2靶點的研發(fā)指明了方向。
后來，諾華又在SHP099的基礎上對其進行了結構優(yōu)化，最終得到了全球進度第一的SHP2抑制劑TNO155。
當然，這并不意味著SHP2抑制劑的未來就此打開。
雖然成藥問題得到了初步解決，但SHP2抑制劑的研發(fā)仍然不順利，在臨床試驗中，SHP2抑制劑單藥的效果并不理想。
在2021年ASCO年會上，諾華公布報告了TNO155在成年晚期實體瘤患者中的一期臨床試驗初步結果。
結果顯示，截至2021年2月8日，在入組的125名患者中，客觀緩解率為0%，更是有94%的患者因為疾病進展、不良反應、死亡而停止了治療。
不過，諾華并沒有因此放棄TNO155。因為，SHP2是多個信號通路的調控樞紐，理論上來說，SHP2抑制劑與多個靶點的聯(lián)合用藥都會發(fā)揮更好效果。
在SHP2靶向藥設計之初，聯(lián)合用藥就已經(jīng)成為了諾華考慮的重點。因此，諾華的TNO155與MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑以及KRAS-G12C抑制劑都開展了組合療法的臨床試驗。
總的來說，雖然SHP2抑制劑單藥效果不佳，但聯(lián)合療法依然大有可為，這也是其備受追捧的原因。
/ 02 /
賽諾菲退貨，變局開始出現(xiàn)
在諾華之外，賽諾菲是另一家被SHP2靶點吸引的大藥廠。
在2018年，TNO155還處于臨床前期階段，賽諾菲就以5.5億美元的總交易金額，與Revolution攜手共同研發(fā)RMC-4630。
重金投入一款處于臨床前的藥物，很顯然，賽諾菲是對這一靶點寄予厚望。
賽諾菲的判斷沒有錯。近年來，SHP2抑制劑研發(fā)熱潮漸起。
2020年10月，阿斯利康入局，將其KRAS G12C抑制劑與Revolution的RMC-4630聯(lián)姻，開展聯(lián)合療法的嘗試。
今年5月12日，百時美施貴寶也加入SHP2抑制劑爭奪中，以最高8.25億美元的價格，與BridgeBio Pharma達成合作，雙方共同開發(fā)SHP2抑制劑BBP-398。
但就在SHP2抑制劑眾星捧月之際，賽諾菲卻宣布退賽了。
2022年12月7日，賽諾菲宣布，將RMC-4630的所有全球權利歸還給Revolution。這也意味著，RMC-4630被賽諾菲退貨了。
對于退貨原因，賽諾菲并沒有做出過多解釋。不過，根據(jù)RMC-4630最近公布的一些臨床數(shù)據(jù)，我們或多或少能發(fā)現(xiàn)一些端倪。
此前，人們希望SHP2與KRAS G12C抑制劑的搭配，能夠為藥物帶來更好的效果。但目前來看，二者能不能實現(xiàn)1+1＞2可能還是個未知數(shù)。至少，RMC4630并未顯示出這一潛力。
今年7月14日，安進在WCLC大會上公布了，KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630的Ⅰb期臨床數(shù)據(jù)。結果顯示，聯(lián)合療法的效果并未較Lumakras單藥展現(xiàn)出優(yōu)越性。
RMC4630與Lumakras之路尚未結束，但其與MEK抑制劑的搭配已經(jīng)宣告失敗。
在2021年二季報中，Revolution表示，由于未達到理想的效果，結束RMC-4630與MEK抑制劑cobimetinib的聯(lián)合療法試驗。
不少投資者對于RMC-4630的期待值，隨著組合療法的想象空間的逐漸縮水而減少。
再回到賽諾菲身上。不少市場人士看來，賽諾菲退貨RMC-4630并不是一個好兆頭。畢竟，曾經(jīng)的賽諾菲對其寄予厚望，若效果突出又怎會輕易放手？
/ 03 /
SHP2的未來，希望仍在
當然，即便賽諾菲因為RMC-4630潛力不佳而退貨，并不意味著SHP2賽道的希望就此消失。
畢竟，藥企因為自身業(yè)務的調整，而選擇停止藥物研發(fā)的情況也不不少見；而同靶點藥物研發(fā)，不同分子成藥性也有所不同。
在SHP2抑制劑領域，入局的藥企并不少，且希望還在。
賽諾菲退出之后，Revolution表示，會繼續(xù)RMC-4630的研發(fā)。SHP2領域的領頭羊諾華也仍在堅持，其TNO155的研發(fā)已經(jīng)進入臨床二期。百時美施貴寶、輝瑞等藥企對于SHP2的研發(fā)也并未停止。
回到國內來說，SHP2抑制劑的研發(fā)，國內玩家走在了前列。作為全球領先的選手，加科思研發(fā)了兩款SHP2抑制劑——JAB-3068、JAN-3312。
與TNO115相比，加科思的JAN-3312已經(jīng)完成了升級，屬于第二代SHP2抑制劑，具有比第一代分子更高的活性。
在SHP2酶活性檢測中，JAB-3068的IC50為36.9nM，而JAB-3312的IC50為1.49nM，相差近20倍。
目前來看，JAN-3312不僅用藥劑量更小，并且可以采用非間歇性給藥模式，使得JAB-3312具備提升藥效和降低毒 性等優(yōu)勢，具備更高成藥性的可能。
此外，國內還有勤浩醫(yī)藥、諾成健華、聯(lián)拓生物等藥企，在進行SHP2抑制劑的研發(fā)。或許，在不遠的將來，對于SHP2國內藥企能給出令人滿意的臨床結果。
那么，SHP2的命運最終將會走向何方，就讓時間給出答案。
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