Pharming Group N.V.（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"Pharming"或"公司"）（阿姆斯特丹泛歐交易所：PHARM）（納斯達(dá)克股票代碼：PHAR）今日宣布，研究性藥物leniolisib（一種口服、選擇性磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑，在對(duì)患有活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征（APDS）（一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷）的成人和青少年患者進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果已發(fā)表在美國(guó)血液學(xué)會(huì)的同行評(píng)審國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《Bloodd》1上。這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)此前已于2022年2月2日公布。
這篇題為"PI3Kδ抑制劑Leniolisib治療活化型PI3Kδ綜合征的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、3期臨床試驗(yàn)"的論文概述了這項(xiàng)多國(guó)、三盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)招募了31例年齡在12周歲或以上的APDS患者?；颊甙?:1的比例隨機(jī)分配，接受70 mg leniolisib或安慰劑治療，每日兩次，持續(xù)12周。與安慰劑相比，leniolisib在評(píng)估淋巴結(jié)大小減少和幼稚B細(xì)胞增加的共同主要終點(diǎn)方面有顯著改善，分別反映了對(duì)這些患者免疫失調(diào)和免疫缺陷糾正的影響。leniolisib組和安慰劑組之間淋巴結(jié)大小的調(diào)整平均值變化（95% CI）為-0.25（-0.38，-0.12；P=0.0006；N=26）；幼稚B細(xì)胞百分比為37.30（24.06，50.54；P=0.0002；N=13）。leniolisib耐受性良好，與接受安慰劑的患者相比，接受leniolisib治療的患者所報(bào)告的研究治療相關(guān)不良事件（大多數(shù)為1-2級(jí)）較少（23.8%比30.0%）。
Vicki Modell是Jeffrey Modell基金會(huì)的共同創(chuàng)始人，該基金會(huì)是一個(gè)致力于幫助受原發(fā)性免疫缺陷疾病影響的個(gè)人和家庭成員的國(guó)際非營(yíng)利組織，她評(píng)論說(shuō)：
"Pharming一直在為免疫缺陷群體提供重要支持。Jeffrey Modell基金會(huì)致力于對(duì)原發(fā)性免疫缺陷進(jìn)行早期診斷和尋找有意義的治療方法，我們非常清楚APDS患者所面臨的挑戰(zhàn)。在這樣一本著名且讀者廣泛的期刊上發(fā)表對(duì)這一患者群體的研究結(jié)果，可以推進(jìn)這些目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。"
Pharming首席醫(yī)學(xué)官、醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士Anurag Relan對(duì)此評(píng)論道：
"在我們繼續(xù)尋求更好地理解APDS這一近期才被定性的罕見(jiàn)疾病的同時(shí)，我們?nèi)匀恢铝τ谂c世界各地的研究人員和醫(yī)生分享我們的研究成果?；谶@一承諾，我們很高興在美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)的旗艦期刊上發(fā)表這項(xiàng)leniolisib III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
APDS患者群體及其家庭一直生活在需求得不到滿(mǎn)足和沒(méi)有靶向治療的環(huán)境中，這項(xiàng)研究的發(fā)表是改善這一群體患者旅程不可或缺的一步。我們很自豪地分享這些結(jié)果，這些結(jié)果證明leniolisib是一種耐受性良好的APDS靶向治療藥物。我們感謝所有研究參與者和研究人員的努力，感謝他們?cè)趌eniolisib的開(kāi)發(fā)中發(fā)揮的重要作用。"
關(guān)于PI3Kδ過(guò)度活化綜合征（APDS）
APDS是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷，每百萬(wàn)人大約有1至2人受到影響。APDS由兩種調(diào)節(jié)白血球成熟度的基因（PIK3CD或PIK3R1）的任意一種發(fā)生變異而引起。這些基因發(fā)生變異會(huì)導(dǎo)致PI3Kδ（磷酸肌醇3激酶δ）通路過(guò)度活化。2,3PI3Kδ通路中的平衡信號(hào)對(duì)于生理免疫功能至關(guān)重要。當(dāng)這一通路過(guò)度活化時(shí)，免疫細(xì)胞無(wú)法成熟和正常工作，導(dǎo)致免疫缺陷和調(diào)節(jié)異常。2,4APDS的主要特征是嚴(yán)重復(fù)發(fā)性竇肺感染、淋巴細(xì)胞增殖、自身免疫和腸道病變。5,6由于這些癥狀可能與包括其他原發(fā)性免疫缺陷在內(nèi)的各種病況相關(guān)，APDS患者經(jīng)常被誤診并遭受平均7年的診斷延遲。7由于APDS是一種進(jìn)行性疾病，診斷延遲可能會(huì)導(dǎo)致身體損傷隨著時(shí)間的推移而不斷積累，包括永 久肺損傷和淋巴瘤。5-8確診這種疾病的唯一方法就是進(jìn)行基因檢測(cè)。
關(guān)于Leniolisib
Leniolisib是IA PI3K類(lèi)110 kDa催化亞基δ異構(gòu)體的小分子抑制劑。PI3Kδ主要在血液細(xì)胞中表達(dá)，將磷酸酯肌醇-4-5-三磷酸肌醇（PIP2）轉(zhuǎn)換為磷酸酯肌醇-3-4-5-三磷酸肌醇（PIP3），對(duì)正常免疫系統(tǒng)功能至關(guān)重要。Leniolisib可以抑制PIP3的產(chǎn)生。PIP3作為一種重要的細(xì)胞信使，通過(guò)PDK1激活A(yù)KT，同時(shí)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如增殖、分化、細(xì)胞因子生產(chǎn)、細(xì)胞生存、血管生成和代謝。與普遍表達(dá)的PI3Kα和PI3Kβ不同，PI3K?和PI3Kγ主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。PI3K?的核心作用是調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（B細(xì)胞以及少部分T細(xì)胞）和先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞）的多種細(xì)胞功能，這強(qiáng)烈表明PI3K?是針對(duì)APDS等免疫疾病可行且可能有效的治療靶標(biāo)。迄今為止，在對(duì)健康受試者進(jìn)行的1期首次人類(lèi)試驗(yàn)以及對(duì)APDS患者的II/III期允許注冊(cè)研究中，Leniolisib均表現(xiàn)出良好耐受性。
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