徐作軍教授：IPF創(chuàng)新藥物研發(fā)全力加速，中國(guó)III期臨床研究即將啟動(dòng) | 2022 CTS

       由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)主辦，廈門(mén)市醫(yī)學(xué)會(huì)、福建省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)承辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)-2022暨第二十三次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議（2022 CTS）將于2022年12月8~11日在線上召開(kāi)。在本次大會(huì)上，各地大咖齊聚一堂，將探討呼吸病相關(guān)研究進(jìn)展，共同促進(jìn)我國(guó)呼吸病診療事業(yè)的長(zhǎng)足發(fā)展。

       中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院徐作軍教授多年來(lái)致力于呼吸系統(tǒng)疾病的診斷與治療，尤其是間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化等。徐作軍教授作為本次CTS大會(huì)“間質(zhì)性肺疾病認(rèn)知、診治進(jìn)展”專場(chǎng)的特邀主持，醫(yī)學(xué)界呼吸頻道誠(chéng)邀徐作軍教授深度解讀目前我國(guó)特發(fā)性肺纖維化（IPF）診治現(xiàn)狀與相關(guān)研究。

       間質(zhì)性肺疾病中

       最難啃的“硬骨頭”—— IPF

       IPF是一種病因不明，慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年男性人群，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導(dǎo)致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預(yù)后極差。

       在IPF的診斷過(guò)程中，多學(xué)科討論（Multidisciplinary Discussion, MDD）模式已經(jīng)成為近年來(lái)的趨勢(shì)，同時(shí)也取得了一定進(jìn)步，然而中國(guó)IPF患者仍存在未被滿足的臨床需求。對(duì)此，徐作軍教授談到：“首先是影像學(xué)診斷技術(shù)即胸部高分辨率CT（HRCT）尚未廣泛推廣。HRCT在IPF診斷中的重要性不言而喻，然而HRCT的可及性仍有待提高，也造成了臨床醫(yī)生診斷上的‘瓶頸’。其次是病理檢查，盡管對(duì)于IPF來(lái)說(shuō)病理檢查并非必要，但在間質(zhì)性肺疾病整體診療中，病理檢查的地位仍舉足輕重。第三是臨床醫(yī)生對(duì)于IPF的診斷缺乏認(rèn)知，診斷水平有待提高，對(duì)于IPF特征性影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)法及時(shí)識(shí)別，容易造成誤診、漏診。第四IPF患者對(duì)疾病相關(guān)知識(shí)較為匱乏，因此就診時(shí)常常病情已到了中晚期。實(shí)現(xiàn)IPF的早診、早治至關(guān)重要，但仍是‘道阻且長(zhǎng)’。”

       作為擁有豐富臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，徐作軍教授對(duì)IPF的管理方面也有一定見(jiàn)解，“目前中國(guó)獲批的抗纖維化藥物有尼達(dá)尼布、吡非尼酮，但I(xiàn)PF患者抗纖維化藥物的使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家以及我們的目標(biāo)要求，其背后的原因包括用藥依從性、藥物耐受性以及經(jīng)濟(jì)情況等等，要提高IPF患者抗纖維化藥物使用率，需要社會(huì)各方的努力。”徐作軍教授說(shuō)到。

       在創(chuàng)新藥物的加持下，IPF患者的生命得以延續(xù)，徐作軍教授隨訪的患者中有長(zhǎng)期使用尼達(dá)尼布且病情相對(duì)穩(wěn)定的IPF患者，目前生存期已經(jīng)有7-10年，但也有因?yàn)槿狈?duì)疾病的認(rèn)知，未能及時(shí)就醫(yī)而發(fā)生IPF急性發(fā)作，最后導(dǎo)致肺功能受損甚至死亡的病例。因此，IPF作為需要長(zhǎng)期治療的疾病，足量、足程用藥至關(guān)重要。

       IPF患者新希望

       PDE4B選擇性抑制劑治療效果極具前景

       除了前文提到的尼達(dá)尼布、吡非尼酮以外，全球科學(xué)家對(duì)IPF更多創(chuàng)新、高效、安全的IPF治療方式進(jìn)行著不斷探索。2022年5月，勃林格殷格翰在美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）國(guó)際大會(huì)以及《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了磷酸二酯酶4B（PDE4B）選擇性抑制劑BI 1015550的Ⅱ期數(shù)據(jù)，其12周臨床試驗(yàn)有效性數(shù)據(jù)表現(xiàn)出了很大的潛力，顯著控制了IPF患者的肺功能下降。該研究數(shù)據(jù)一經(jīng)披露，讓全球IPF患者以及臨床工作者為之振奮。

       在BI 1015550針對(duì)IPF的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組患者按2:1的比例隨機(jī)接受BI 1015550 18mg每日兩次或安慰劑治療，為期12周。主要研究終點(diǎn)為第12周時(shí)用力肺活量（FVC，完全吸氣后可從肺部用力呼出的最大空氣量，單位為ml）相較于基線值的變化情況。

       結(jié)果顯示，第12周時(shí)服用BI 1015550患者的FVC中位值較基線水平顯示出輕微改善，而在服用安慰劑的患者中，F(xiàn)VC下降較為明顯^[1]：

       ★ 在未服用已批準(zhǔn)抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了5.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了81.7mL。

       ★ 在服用已批準(zhǔn)抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了2.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了59.2mL。

       ★ 在延緩IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550優(yōu)于安慰劑的概率超過(guò)98%。

       同時(shí)該試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)BI 1015550表現(xiàn)出可接受的安全性和耐受性。腹瀉是所有患者中最常見(jiàn)的報(bào)告事件（>10%的患者），但都不屬于嚴(yán)重不良事件。

       作為該臨床研究中國(guó)地區(qū)的牽頭人，徐作軍教授談到：“PDE4抑制劑其實(shí)對(duì)于國(guó)內(nèi)呼吸學(xué)界專家來(lái)說(shuō)并不陌生，此前已經(jīng)在慢阻肺（慢性阻塞性肺疾?。┲羞M(jìn)行過(guò)相關(guān)研究。而此次PDE4B選擇性抑制劑BI 1015550能夠高選擇性地阻斷PDE4B，減少由于PDE4D被抑制而引起的不良反應(yīng)，同時(shí)減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）被過(guò)度降解，再通過(guò)炎癥細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞介導(dǎo)而產(chǎn)生抗炎和抗纖維化作用^[2]。以獨(dú)特的藥物機(jī)制為基礎(chǔ)，BI 1015550才能夠在12周內(nèi)即展現(xiàn)出極具潛力的治療作用。”

       IPF創(chuàng)新藥物研發(fā)全力加速

       未來(lái)前景備受期待

       基于BI 1015550 Ⅱ期研究展現(xiàn)出的令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)，勃林格殷格翰不久將啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步研究和評(píng)估使用52周BI 1015550治療IPF患者的療效，中國(guó)地區(qū)同步進(jìn)行并由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，目前中國(guó)約有45家中心有望加入研究，“我們醫(yī)院已獲得該試驗(yàn)倫理批件，同時(shí)勃林格殷格翰公司也在積極進(jìn)行國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的有關(guān)申報(bào)工作，預(yù)計(jì)在明年1月可正式啟動(dòng)該臨床試驗(yàn)。同時(shí)由于研究周期延長(zhǎng)至52周，我們也很期待III期臨床試驗(yàn)可以取得更為顯著的治療結(jié)果。”徐作軍教授介紹道。

       在IPF領(lǐng)域發(fā)展的“長(zhǎng)河”之中，創(chuàng)新性抗纖維化藥物的出現(xiàn)讓患者有藥可醫(yī)，但包括勃林格殷格翰在內(nèi)的生物醫(yī)藥企業(yè)并未停止創(chuàng)新的腳步，希望研發(fā)出進(jìn)一步延緩疾病進(jìn)展的藥物。徐作軍教授表示：“目前IPF創(chuàng)新藥物的研發(fā)如‘雨后春筍’，國(guó)際上可能至少有十幾種藥物正在進(jìn)行相關(guān)研究。創(chuàng)新藥物的加速研發(fā)，對(duì)于臨床醫(yī)生以及患者來(lái)說(shuō)都是‘喜事’，一方面臨床醫(yī)生能夠擁有更多治療‘武器’，另一方面患者也能夠更快、更早地從創(chuàng)新藥物中獲益。”

       最后，徐作軍教授說(shuō)到：“我希望在未來(lái)，能夠有更多的IPF創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，為廣大IPF患者帶來(lái)福音，真正改變其生存現(xiàn)狀。”

       參考文獻(xiàn)：

       [1]Richeldi L., et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial. Presented at American Thoracic Society (ATS) International Conference Breaking News session on May 16 2022.

       [2]Herrmann FE et al. Front Pharmacol 2022;13:838449; Raker VK et al. Front Immunol 2016;7:123