干粉吸入劑的昨天、今天與明天

       吸入療法的歷史可以追溯到4000多年前人類焚燒、吸入帶生物堿的植物的氣體。但直到20世紀初，手球噴霧器被用于霧化吸入腎上腺素治療哮喘才流行開來。1956年定量吸入裝置（MDI）面世，MDI吸入治療因其便捷、價廉的特點得到了患者的歡迎。隨后MDI的發(fā)展受到氟利昂拋射劑和患者不能正確操作的限制，作為改進干粉吸入器（DPI）應(yīng)運而生。本文主要從干粉吸入劑的歷史、現(xiàn)階段研究重點及未來研究趨勢的角度對干粉吸入劑展開深一度的介紹。

       干粉吸入的歷史

       早在18世紀中期，牛頓就曾經(jīng)設(shè)計了用于遞送氯化鉀的DPI，可惜這一設(shè)計并未付諸實踐。直到100年后的1948年，雅培公司（Abbott）推出了Aerohalor，用于遞送青霉素和炔諾酮。1950年至1980年間以Aerohalor為基礎(chǔ)的一系列的干粉吸入劑被發(fā)明，這些吸入器的共同特征都是以乳糖為載體制備藥物混合物干粉并置于定制的膠囊中，而不同裝置之間的主要區(qū)別是在打開膠囊的方式以及膠囊在吸入過程中釋放藥物的方式。

       20世紀90年代起，多劑量儲庫型吸入器得到推廣，這類多劑量吸入器通常帶有劑量控制裝置，如滑動型（例如Novolizer、Meda Pharma）、氣瓶式（如Easyhaler、Orion Pharma公司）和劑量腔（如Taifun，LeirasOy公司）等。這類吸入劑在吸入裝置上有所不同，但相同之處是：都依賴于乳糖作為載體，吸附藥物都為藥物混合物干粉。

       與之不同的是20世紀80年代末瑞典阿斯特拉（阿斯利康的前身）推出的Turbuhaler（都保）。這種多劑量儲庫型吸入器將微粉化藥物球形化處理后制成軟聚集體（不含微粉化乳糖）以獲得無載體制劑。

       干粉吸入的研究重點

       從20世紀50年代至今，歷經(jīng)幾代干粉吸入劑的更迭，新的產(chǎn)品也不斷引入臨床應(yīng)用中。每種新產(chǎn)品的研發(fā)往往需要10-15年的時間，在這個階段干粉吸入劑相關(guān)的研究主要圍繞幾個方向進行：

       1  改進配方提高肺部沉積

       干粉制劑的肺給藥的效率和安全性主要取決于氣溶膠的性質(zhì)和氣溶膠輸送到呼吸道的方式，在這個過程中藥物干粉的制劑形式和吸入裝置起著關(guān)鍵但不同的作用。干粉制劑必須有適宜的空氣動力學性質(zhì)（粒徑、形態(tài)和密度）的藥物顆粒，以確保藥物在目標區(qū)域沉積。

       “成也蕭何，敗也蕭何”，早期干粉吸入劑依賴乳糖作為載體，乳糖也是FDA唯一批準作為干粉吸入劑載體的輔助劑。乳糖吸附藥物制成黏附混合物干粉，但是在體外和體內(nèi)沉積研究均表明，早期的膠囊型DPI遞送的藥物的粒徑分布不佳，主要的原因在于藥物混合物干粉中的顆粒之間的強吸附力，缺乏有效的分散力。為了使制劑吸入后具有一定的分散性，吸入裝置則必須保持較低的阻力以實現(xiàn)足夠的分散能量的高流速。但這樣的結(jié)果就是口腔喉部沉積過多，在吸入時可能會引起咳嗽，甚至支氣管收縮。此外，由于乳糖是還原糖，因此不能作為伯胺類藥物以及多肽、蛋白質(zhì)藥物的載體使用。

       為了應(yīng)對上述問題，在大多數(shù)研究集中于選擇最合適的載體尺寸，在這方面的努力主要包括控制或修改載體表面形態(tài)，改變混合物中（藥物/賦形劑）細粉的量。然而，到目前為止，上述研究都沒有真正取得重大進展。因為導(dǎo)致藥物顆粒粒徑分布的因素多樣且復(fù)雜，尤其是這些變量之間的相互作用，僅控制一兩個因素并不能解決問題，

       阿斯特拉推出的Turbuhaler（都保），其干粉制劑的配方中沒有采用乳糖作為載體，因而藥物粒徑表現(xiàn)更好。另一種技術(shù)是巴斯和維特拉大學的PowderHale該技術(shù)使用硬脂酸鎂或亮氨酸作為抗粘附添加劑，利用力控設(shè)備，融合干式機械工藝，該技術(shù)后來被授權(quán)給葛蘭素史克公司用于易納器（Ellipta）和諾華公司用于比斯海樂(Breezhaler)中。此外還有NEXThaler也提出相關(guān)的技術(shù)方案，通過硬脂酸鎂促進了這種小藥物顆粒的有效分散。但這些方案中由于輔料的使用，和各種顆粒塑型設(shè)備的使用，使得藥物配方復(fù)雜、更昂貴、安全性降低。

       2  肺沉積模型的研究

       吸入方式、呼吸模式以及氣道解剖和形態(tài)構(gòu)造等許多因素均會影響吸入制劑的藥物在肺部的沉積，DPI吸入裝置需將干粉制劑有效地分散到適宜的尺寸中，以實現(xiàn)藥物在整個肺部的分布。但在實踐中，DPI的肺劑量遠低于標簽，這是由于吸入藥物在口腔咽喉區(qū)域（口咽）的大量沉積（約50%以上）。

       為了解決這一難題，科研人員需要評估通過口咽區(qū)域的氣溶膠部分的肺沉積和分布比，由于缺乏體外的整個支氣管模型，所以早期肺沉積評估方法是沉積模型和閃爍掃描技術(shù)，再通過藥代動力學方法使用了標準化肺模型公式進行推導(dǎo)計算，藥動學研究中通常使用最大血藥濃度（Cmax）、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）和達到Cmax的時間（Tmax）等參數(shù)來描述。

       但吸入藥物部分的沉積是在口咽部，為此，在藥動學研究中常采用活性炭法阻斷吞咽，經(jīng)胃腸道和口咽部的吸收從而得到肺部的生物利用度。此外，通過使用放 射性核素99mTc作為標記物，經(jīng)伽馬閃爍掃描法定量分析吸入制劑的體內(nèi)分布，可以量化評估沉積在肺部、上呼吸道的藥物以及殘留。

       盡管這些計算推導(dǎo)的數(shù)據(jù)對分析總結(jié)了顆粒大小和速度對肺部藥物沉積的影響，但在實際患者身上藥物沉積仍然具有很大程度的不確定性，原因是患者的肺部與用于計算的標準化模型有很大差異。

       今天的研究更多是應(yīng)用CT掃描解剖結(jié)構(gòu)與放 射性標記技術(shù)的沉積數(shù)據(jù)共同成像，以預(yù)測流動行為和藥物沉積。這些新技術(shù)的應(yīng)用可能成為個性化呼吸治療的工具。

       3  治療目的的拓展：疫 苗與全身作用

       早在1958年，豚鼠在吸入極少量的活的減毒結(jié)核分枝桿菌后獲得結(jié)核桿菌的空氣傳播感染的免疫作用起，科研人員推測肺疫 苗的可行性。如今，肺疫 苗接種仍處于初級階段，在所有可能的吸入制劑的應(yīng)用中，疫 苗的開發(fā)是DPI中最 具潛力與挑戰(zhàn)性的。DPI的干粉制劑帶來的疫 苗儲藏運輸穩(wěn)定的特點有助于疫 苗在不同的推廣。但吸入疫 苗接種的‘一次性操作’特點對干粉吸入制劑提出了高的要求，干粉的配方（主要是輸送的氣溶膠的空氣動力學尺寸分布）和不同吸入裝置的輸送效率不同，需要確保接種“一次成功”。此外，針對最需要吸入疫 苗的嬰幼兒來說，認知能力是他們能否正確使用DPI的限制因素，大多數(shù)5歲以上的兒童都能很好地理解和執(zhí)行吸入動作，但是針對更需要“無痛接種”的年齡更低的幼兒還需要特殊的吸入裝置的改進設(shè)計。

       針對需要全身藥物遞送的藥物，DPI的設(shè)計與用于肺部局部治療的設(shè)備沒有本質(zhì)區(qū)別。過往的研究主要集中于多肽和蛋白質(zhì)的遞送中。呼吸道巨大的吸收表面積為藥物吸收提供了巨大的遐想空間。在傳統(tǒng)中人們認為蛋白多肽類藥物需要在最遠端的氣道中沉積，以獲得高而可靠的生物利用度。因此需要調(diào)節(jié)適當?shù)牧６确植迹s1-3μm）、并以低速深吸氣溶膠和長時間屏氣。今天研究人員已經(jīng)認識到，沉積的首選部位更多的取決于藥物的類型，例如某些抗體主要在上呼吸道被吸收。

       未來的前進方向

       20世紀90年代初，實驗室出現(xiàn)了許多基因和多肽的吸入治療的研究，隨著時間的更迭，研究人員發(fā)現(xiàn)：摩爾量（MWs）<10kDa的化合物的全身生物利用度在0-100%不等，但摩爾量>10kDa的化合物的最大生物利用度為60%。此后胰島素類吸入研究不再是重點，而較小的分子，如左旋多巴、洛沙平和（局部作用的）伊洛前列素或西地那非（MWs<1kDa）似乎具有更大的研究前景。

       吸入抗生素治療感染性肺部疾病是研究的重點，吸入制劑的優(yōu)點是藥物直接沉積在感染部位，這使得局部濃度更高，從而可以在不增加不良全身影響的情況下進行更有效的治療。對于結(jié)核病等疾病的治療，因為需要大劑量的藥物，所以需要新型高劑量DPI和協(xié)同藥物組合，以減少吸入次數(shù)。

       除了這些治療方向，新的DPI吸入裝置也是研究中的前沿點。得益于計算機輔助設(shè)計和新型的3D打印技術(shù)發(fā)展，研究人員可以更加快速的制作吸入裝置。移動操作系統(tǒng)的應(yīng)用與推廣可以更加方便的指導(dǎo)和監(jiān)測患者的設(shè)備。使得原本需要指導(dǎo)的吸入動作，變得不再復(fù)雜。

       總結(jié)

       干粉吸入制劑原本是一種古老的治療方式，而在今天隨著科研人員對呼吸系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)認識的深入，新型的制劑技術(shù)對粉體和顆粒的更加好的控制，干粉吸入制劑成為了臨床治療呼吸道疾病的主要手段之一。基于環(huán)保、患者負擔和可持續(xù)發(fā)展的考慮，治療藥物和可重復(fù)使用的吸入裝置分體式設(shè)計，配合上可以向患者提供技術(shù)指導(dǎo)和記錄使用反饋的新型吸入裝置也許是慢性病患者的最 佳選擇。

       只有落后的產(chǎn)能，沒有落后的產(chǎn)業(yè)，未來干粉吸入制劑仍然具有生機和活力。

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