預(yù)計全球眼科藥物市場，將由2019年的340億美元，增至2030年的681億美元。
其中，干眼癥作為最常見的一種眼科疾病，市場份額占比也將有所增加：全世界有5%~50%的人患有干眼癥，患病率隨著年齡的增長而顯著增加。
在此情況下，干眼癥藥物成為“兵家必爭之地”。
據(jù)悉，Aldeyra宣布已向FDA遞交reproxalap滴眼液用于治療干眼癥的新藥申請。若獲批，reproxalap將會成為全球首 個上市的活性醛化物質(zhì)（RASP）調(diào)節(jié)劑。
干眼癥藥物戰(zhàn)火燃起，誰能拔得頭籌？
干眼癥誘發(fā)因素
干眼癥的誘發(fā)因素，主要分為高誘發(fā)因素、中等程度誘發(fā)因素以及低等程度誘發(fā)因素，如維生素A缺乏、眼 角 膜移植手術(shù)以及吸煙等因素都可能增加干眼癥的患病幾率。
圖1 干眼癥誘發(fā)因素
圖片來源：參考文獻(xiàn)1
其臨床癥狀通常是非特異性的，主要包括以下幾點：眼睛紅腫、火辣的灼燒感、刺痛、異物感、瘙癢感、畏光等。
目前，治療干眼癥的常見手段為2種：
● 人工淚液
干眼癥常用的治療手段就是人工淚液，人工淚液具有增加淚膜穩(wěn)定性、減少眼表壓力、改善淚液高滲及修復(fù)眼表損傷等功效。
但是，人工淚液一般會含有防腐劑，對人角膜細(xì)胞、人結(jié)膜細(xì)胞及兔角膜細(xì)胞具有細(xì)胞毒 性，而不含防腐劑的人工淚液價格又相對偏高，所以人工淚液的使用整體上也受到了一定的限制。
● 抗炎治療
中度嚴(yán)重的干眼癥患者，眼表和淚腺通常會有炎癥，所以中重度干眼癥患者往往需進(jìn)行抗炎治療。
由于治療手段的有限，使得干眼癥藥物市場越發(fā)誘人。
Reproxalap率先“吹響號角”
今年6月，Aldeyra宣布，用于治療干眼癥的新藥reproxalap的3期臨床試驗達(dá)到了主要終點。
即給藥一天后，Schirmer測試(p=0.0001)和≥10 mm Schirmer測試中，reproxalap在統(tǒng)計學(xué)上均優(yōu)于載體。（Schirmer試驗是測量眼內(nèi)淚液分泌的一項指標(biāo)，是最常用于干眼癥藥物批準(zhǔn)的觀指標(biāo)之一。）
圖2 Schirmer測試和≥10 mm Schirmer測試
圖片來源：參考文獻(xiàn)2
reproxalap也稱為ADX 102或NS-2，是一種小分子抑制劑，由Aldyra Therapeutics開發(fā)，用于治療干眼癥以及過敏性結(jié)膜炎等疾病。
reproxalap是一種活性醛類抑制劑，reproxalap主要通過結(jié)合和捕獲游離醛來治療眼部疾病。下圖為reproxlap的一些預(yù)測性質(zhì)（來源DrugBank）。
圖3 reproxalap性質(zhì)預(yù)測
圖片來源：DrugBank
reproxalap臨床Ⅲ期的成功，也預(yù)示著reproxalap即將走向市場。
11月29日，Aldeyra正式向FDA遞交reproxalap的上市申請，如正常審批，10個月之內(nèi)即可獲批成功。
由于reproxalap是首 個上市的活性醛化物質(zhì)調(diào)節(jié)劑，為干眼癥患者提供了新的治療方案，市場“戰(zhàn)火”由此點燃。
干眼癥藥物進(jìn)展如何？
目前，除了reproxalap已遞交上市申請外，還有幾款處于臨床3期階段值得期待：
● timbetasin
timbetasin是由RegeneRx公司開發(fā)的，用于治療干眼癥。
根據(jù)臨床數(shù)據(jù)同安慰劑對比，0.1%的timbetasin即可對干眼癥患者起到較好的治療效果，并且該藥物的安全性以及病人的順應(yīng)性都較好。
對比安慰劑，timbetasin可顯著減輕眼部不適癥狀，減少角膜熒光素染色，且所有受試者均未發(fā)生不良反應(yīng)。
● tavilermide
tavilermide是由Mimetogen公司開發(fā)的一種小分子神經(jīng)生長因子擬肽，作為一種原肌球蛋白受體激酶受體激動劑，亦是一種促黏蛋白分泌劑。
目前，該藥物針對干眼癥適應(yīng)證處于臨床III期研究階段。前期臨床研究中干眼癥患者分別接受1%和5%的tavilermide治療，結(jié)果顯示與安慰劑相比，低劑量和高劑量的tavilermide均具有良好的安全性及耐受性。
● BRM421
BRM421是由BRIM Biotechnology（全福生技）研發(fā)，該藥物可加速角膜緣干細(xì)胞的分裂增殖，促進(jìn)眼表修復(fù)以治療干眼癥，其促進(jìn)角膜修復(fù)。
并且該藥物的臨床Ⅱ、Ⅲ期數(shù)據(jù)證明了該藥物是安全、有效的，對患者刺激性較小。如若未來獲批上市，必然會搶占一定的市場。
● PL-9643
PL-9643是由Palatin公司研發(fā)，該公司2022年8月16日正式宣布了臨床Ⅲ期取得了關(guān)鍵性的成功。在治療中重度干眼癥患者的試驗中，且沒有發(fā)現(xiàn)任何安全問題。
● Tivanisiran
Tivanisiran是由Sylentis公司所研發(fā)的，該藥物為雙鏈siRNA，主要用于治療干眼癥。
Tivanisiran的臨床Ⅱ、Ⅲ期數(shù)據(jù)顯示，1.125％Tivanisiran可以顯著減輕眼部不適及疼痛，同時改善干眼患者的結(jié)膜充血狀態(tài)，安全性良好。
● NOV03
NOV03是德國Novaliq公司研發(fā)，該藥物是全球首 個無水藥物遞送技術(shù)平臺EyeSol所研發(fā)的藥物，NOV03可通過在眼表面形成穩(wěn)定包膜、防止淚液過強蒸發(fā)治療與瞼板腺功能障礙相關(guān)蒸發(fā)過強型干眼癥。
而NOV03的臨床Ⅲ期試驗也達(dá)到了主要終點，預(yù)計今年或明年也將遞交NDA。
值得注意的是，2019年11月，恒瑞醫(yī)藥從Novaliq公司引進(jìn)NOV03。
小結(jié)
干眼癥是常見的眼科慢性病，這類疾病由于治療緩慢，困擾很多患者。
因此，未來干眼癥的市場會越來越大，但是競爭也將更加激烈。
期待企業(yè)可以開發(fā)出更多安全、有效的藥物，為患者提供更可靠的治療選擇。
參考文獻(xiàn)
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[2]Aldeyra Therapeutics Achieves Primary Endpoint in Phase 3 TRANQUILITY?2 Trial in Dry Eye Disease and Intends to Submit New Drug Application for Symptoms and Three Sign Endpoints of Dry Eye Disease.
[3]黃真.和干眼癥說"再見"[J].走向世界,2021(34):4.
[4]房淼,王德剛,劉培慶.干眼癥的用藥研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物,2022(005):043.
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