NASH市場(chǎng)戰(zhàn)況激烈！最新研發(fā)進(jìn)度一覽，誰(shuí)將“登頂”？

       我國(guó)脂肪肝患者約1.5億，且在不斷增加，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）是脂肪肝中比較嚴(yán)重的類型。

       據(jù)悉，有1.1億輕度脂肪肝患者，可以通過(guò)飲食及鍛煉好轉(zhuǎn)，但是上千萬(wàn)中度重度NASH患者不能通過(guò)該方法恢復(fù)。且NASH需要終生用藥，市場(chǎng)規(guī)模大。

       預(yù)測(cè)在2030年內(nèi)，NASH將超過(guò)乙肝，成為威脅人類健康的又一殺手。預(yù)計(jì)國(guó)際NASH的市場(chǎng)規(guī)模，在2025年能達(dá)到350-400億美元。

       不過(guò)，好消息是Madrigal公司最近披露，旨在治療NASH的新藥Resmetirom首 個(gè)全球III期臨床研究積極的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，給NASH患者帶來(lái)新希望的同時(shí)，也預(yù)示著NASH領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)即將迎來(lái)新一輪“黃金期”。

       6家藥企布局一覽

       ★ 雅創(chuàng)醫(yī)藥：FXR激動(dòng)劑HPG-1860

       雅創(chuàng)醫(yī)藥的HPG-1860，國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的FXR激動(dòng)劑之一。具有高度選擇性的非膽汁酸結(jié)構(gòu)的FXR激動(dòng)劑。

       FXR通過(guò)調(diào)控膽汁酸合成相關(guān)的基因表達(dá)，成為膽汁酸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵控制器。研究表明NASH疾病進(jìn)展中FXR的表達(dá)下調(diào)，且FXR在炎癥調(diào)節(jié)中的作用已被廣泛關(guān)注并研究。

       HPG1860在臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出卓越的FXR靶向激活特性和良好的安全性。不過(guò)，由于FXR激活劑主要改變脂肪代謝途徑，有增加血脂的副作用，因此心血管疾病患者不宜使用，即使能成功上市后市場(chǎng)受限。

       ★ ?歌禮制藥：FXR激動(dòng)劑ASC40

       歌禮制藥發(fā)布公告稱，其研發(fā)的FXR激動(dòng)劑ASC42用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的一項(xiàng)藥物－藥物相互作用(DDI)研究臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，已獲得FDA批準(zhǔn)，該研究將為后續(xù)在中國(guó)、美國(guó)和歐盟開(kāi)展ASC42 III期臨床試驗(yàn)提供更多支持。

       不過(guò)，F(xiàn)XR激動(dòng)劑在不同臨床試驗(yàn)中，均出現(xiàn)劑量依賴的皮膚瘙癢和血脂異常，這些是FXR激活后的靶效應(yīng)。

       目前，面臨的主要挑戰(zhàn)是優(yōu)化FXR激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)并確定最 佳劑量，在減輕不良反應(yīng)的同時(shí)，保持確定性的肝組織學(xué)改善和臨床療效，這是一個(gè)有待解決的兩難選擇。

       ★ ?廣東眾生藥業(yè)：ZSP1601

       該企業(yè)在NASH領(lǐng)域布局了6個(gè)產(chǎn)品，分別是ZSP1601、ZSP0678、ZSYM008及RCYM001、RAY001以RAY002布局了覆蓋肝脂肪，炎癥，纖維化等不同作用靶點(diǎn)，并且有聯(lián)合用藥潛力的產(chǎn)品管線。

       其中，ZSP1601已完成Ib/IIa期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)獲得了積極結(jié)果，達(dá)到了主要終點(diǎn)，支持ZSP1601片繼續(xù)開(kāi)展IIb期臨床試驗(yàn)，在國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展位于第一梯隊(duì)。

       ★ ?深圳君圣泰：HTD1801

       其研發(fā)的新藥全球同步開(kāi)發(fā)，且已有2個(gè)品種進(jìn)入到臨床II期，并獲得美國(guó)FDA的快速審評(píng)通道資格認(rèn)定2項(xiàng)和孤兒藥認(rèn)定1項(xiàng)。

       ★ ?拓臻生物：FXR激動(dòng)劑TERN101

       主要針對(duì)NASH、肝纖維化、肝細(xì)胞癌等慢性肝 臟疾病的全新療法，去年成功登陸納斯達(dá)克。

       TERN-101正是來(lái)自于禮來(lái)的授權(quán)許可。與其他FXR激動(dòng)劑相比，TERN-101具有更好的組織特異性，在肝 臟分布高，最大限度減少腸道通路的激活，從而減少瘙癢和不良脂質(zhì)變化等副作用，提高了藥物的耐受性。

       另外，還有SSAO抑制劑TERN-201、THR-β激動(dòng)劑TERN-501、以及一款GLP-1R激動(dòng)劑。

       ★ ?韓國(guó)LG-Chem VAP-1抑制劑LR20056

       LG化學(xué)從國(guó)內(nèi)藥捷安康獲得授權(quán)的LR20056，是一種新型、強(qiáng)效、選擇性和不可逆的半衰期敏感胺氧化酶（SSAO，又稱血管粘附蛋白-1（VAP-1））抑制劑，擬作為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的口服治療藥物，正在美國(guó)進(jìn)行臨床I期實(shí)驗(yàn)。

       圖1 NASH研發(fā)十大藥企布局

       圖片來(lái)源：pharmacodia global數(shù)據(jù)庫(kù)

       NASH藥物研發(fā)策略

       目前，NASH靶向藥物治療策略主要可以分為四大類：

       第一類，靶向改善胰島素敏感性的代謝靶點(diǎn)，抑制參與新脂肪生成的不同酶，或改善線粒體對(duì)脂肪酸的利用；

       第二類，靶向炎癥或細(xì)胞損傷靶點(diǎn)，抑制炎癥細(xì)胞的招募或阻斷炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，減少氧化和/或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，或抑制肝細(xì)胞凋亡；

       第三類，調(diào)節(jié)膽汁酸腸道肝 臟循環(huán)和信號(hào)，或改變腸道微生物群的肝腸軸靶標(biāo)；

       最后一類，直接針對(duì)肝星狀細(xì)胞的抗纖維化目標(biāo)，減少肝 臟中膠原蛋白的沉積，減少肝纖維化。表1總結(jié)了具有代表性的五款藥物。

       圖2 NASH及纖維化通過(guò)臨床II期以上的藥物

       圖片來(lái)源：《自然》綜述doi.org/10.1038/s41574-021-00507-z

       圖3臨床實(shí)驗(yàn)中的NASH代表藥物及靶點(diǎn)一覽

       圖片來(lái)源：Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology,18(6),373-392.

       靶向膽汁酸受體

       研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸作為信號(hào)分子與受體結(jié)合，在ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ發(fā)生、進(jìn)展和消退中起關(guān)鍵作用。２０１５年ＦＬＩＮＴ試驗(yàn)中期結(jié)果“奧貝膽酸（ＯＣＡ）通過(guò)激活法尼醇Ｘ受體（ＦＸＲ）可以降低ＮＡＳＨ患者的ＮＡＦＬＤ活動(dòng)性評(píng)分（ＮＡＳ）及纖維化“程度”引起業(yè)界關(guān)注。

       FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸，雖然已在臨床III期研究中達(dá)到FDA設(shè)定的臨床終點(diǎn)。但其是否能夠被批準(zhǔn)上市，尚有很大的不確定性。

       更重要的問(wèn)題是：是否值得繼續(xù)開(kāi)發(fā)更好的FXR小分子激動(dòng)劑？答案似乎是肯定的，但擺脫騷癢這樣的副作用，也可能只是研究者的一廂情愿。

       加上其它可能的肝毒 性，這就限制藥物能使用的劑量，其總體療效就很有限。最近發(fā)布了兩個(gè)FXR激動(dòng)劑，EDP-305和MET409的臨床II期數(shù)據(jù)，但瘙癢仍然是很大的問(wèn)題。

       2019年9月25日，Enanta Pharmaceuticals發(fā)布了另一個(gè)FXR激動(dòng)劑，EDP-305的臨床2a研究（ARGON-1）數(shù)據(jù)。該研究測(cè)試了兩個(gè)劑量（1mg和2.5mg）的EDP-305，高劑量組的肝酶水平下降了28單位/升，而安慰劑組下降了15單位/升。結(jié)果剛剛超過(guò)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的閾值，與OCA臨床測(cè)試中減少28單位/升的指標(biāo)一致。

       接受高劑量EDP-305的患者肝脂肪（MRI-PDFF）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少。45%受試者是MRI-PDF應(yīng)答者，即取得≥30%的脂肪減少。EDP-305也表現(xiàn)出強(qiáng)大的靶標(biāo)參與度，如C4的減少以及FGF-19和ALP的增加；也觀察到了GGT的強(qiáng)力降低。

       總體而言，EDP-305總體上是安全的，大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件（TEAEs）是輕度至中度。最常見(jiàn)的（≥5%）包括瘙癢（pruritus），胃腸道（GI）相關(guān)癥狀（惡心，嘔吐，腹瀉），頭痛和頭暈。

       迄今為止，在所有研究中，在400多個(gè)接受EDP-305的受試者中，都觀察到了一致的安全性特征。至于EDP-305在這個(gè)為期12周的臨床2a研究中的耐受性，則不令人樂(lè)觀：

       在2.5mg劑量組中，大約51%的受試者存在瘙癢，而在1mg手臂中，低于10%的受試者出現(xiàn)瘙癢；大多數(shù)瘙癢是輕度或中度。因瘙癢導(dǎo)致的停藥率分別為1.8%（1 mg劑量組）和20.8%（2.5 mg劑量組）。在2.5mg劑量組中，所有停藥都是由于中度瘙癢。

       2020年8月27日，位于美國(guó)加州圣地亞哥的Metacrine，Inc.，發(fā)布了為期12周的隨機(jī)，安慰劑控制的MET409臨床1b研究最終的積極結(jié)果，MET409是該公司的非膽汁酸FXR激動(dòng)劑，用于治療NASH。

       靶向PPARs

       過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)，是核激素受體超家族的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ三種亞型。其中，PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，而PPAR-β/δ的激活增強(qiáng)了脂肪酸代謝。

       PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮可在改善胰島素抵抗基礎(chǔ)上促進(jìn)脂肪重新分布，減輕肝脂肪變性、炎癥和肝纖維化。

       PPARα和PPARγ激動(dòng)劑sarog litazar于2020年3月在印度獲批上市，用于治療非肝硬化NASH，是全球首 個(gè)獲批用于NASH治療的藥物，其既可減少肝內(nèi)脂肪含量，降低肝酶水平，又可通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝降低心血管疾病危險(xiǎn)因素，適用于合并他汀類藥物不能控制的糖尿病和高脂血癥的NASH患者。

       近期，印度研究報(bào)告，sarog litazar(4mg/d)治療9個(gè)月可降低NAFLD患者的血清總膽固醇和肝酶水平，改善肝 臟硬度。臨床研究顯示，PPARα和PPARδ雙重激動(dòng)劑elafibranor和泛PPAR激動(dòng)劑lanifibranor等均可降低NAFLD患者的血脂水平和改善肝 臟組織病理學(xué)。

       但這個(gè)靶點(diǎn)最近也是困難重重：蘇州澤璟暫停“ZG0588非酒精性脂肪性肝炎適應(yīng)癥臨床前研究、臨床研究及藥學(xué)研究”項(xiàng)目的原因中就強(qiáng)調(diào)：PPAR激動(dòng)劑在治療NASH的臨床研究中療效低于預(yù)期，如2020年5月，Genfit公司宣布其PPAR激動(dòng)劑elafibranor治療非酒精性脂肪肝（NASH）的III期臨床研究未能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)。

       靶向肝 臟特異性甲狀腺受體（THRs）

       甲狀腺激素調(diào)節(jié)肝 臟甘油三酯和膽固醇代謝的很多過(guò)程，甲狀腺受體的兩種亞型THRα和THRβ在大多數(shù)組織中都有表達(dá)，其中THRβ是在肝 臟中表達(dá)的主要形式，選擇性更高。

       Resmetirom是目前在NASH適應(yīng)癥上研發(fā)進(jìn)展最快的THRβ激動(dòng)劑，今年1月底，上文提到的Madrigal Pharmaceuticals宣布藥物在III期研究中達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，患者肝 臟脂肪和致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)實(shí)現(xiàn)了“顯著的、臨床相關(guān)的”減少，且安全性良好。

       圖4 Resmetirom優(yōu)化合成路徑

       圖片來(lái)源：J.Med.Chem.2014,57,3912-3923

       國(guó)內(nèi)公司自主研發(fā)的產(chǎn)品中，進(jìn)展最快的是拓臻生物的TERN-501。今年3月已經(jīng)在美國(guó)啟動(dòng)了單藥以及與FXR激動(dòng)劑TERN-101聯(lián)合用藥的II期臨床。

       靶向GLP-1受體

       胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，屬于腸促胰島素類似物，已被廣泛用于2型糖尿病的治療。越來(lái)越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，這類藥物可改善NASH患者的肝 臟脂肪含量。

       司美格魯肽用于320名NASH患者的II期多中心研究結(jié)果顯示，在所有劑量組中均達(dá)到NASH消退和肝纖維化未惡化的主要終點(diǎn)。另外，GIP和GLP-1受體雙重激動(dòng)劑替爾泊肽的II期研究證實(shí)了藥物使得NASH患者的ALT、K-18和Pro-C3標(biāo)志物降低。

       國(guó)內(nèi)的先為達(dá)生物專注于研發(fā)慢性代謝性疾病的創(chuàng)新藥物，有多款GLP-1受體激動(dòng)劑產(chǎn)品在進(jìn)行NASH適應(yīng)癥的研究。去年底，該公司將一款臨床前長(zhǎng)效GIP受體激動(dòng)劑項(xiàng)目的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給賽諾菲。

       靶向ACC

       GS-0976(firsocostat)是一款肝乙酰輔酶A羧化酶(ACC)直接抑制劑，吉利德引自Nimus。另一在研的此類藥物是輝瑞公司的ACC1/2雙重抑制劑PF-05221304（clesacostat）。

       這兩個(gè)藥物均在包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家開(kāi)展治療NASH的II期研究，初步研究顯示了積極結(jié)果，但都發(fā)現(xiàn)甘油三酯升高這一主要的不良事件。

       聯(lián)合用藥探索

       NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一藥物的臨床研究有些未能顯示出顯著的組織學(xué)改善，且高劑量應(yīng)用時(shí)會(huì)出現(xiàn)耐受性問(wèn)題。因此，目前也有不少聯(lián)合用藥的研究正在開(kāi)展，以提高療效，減輕潛在的耐受性問(wèn)題，并提高依從性。

       吉利德開(kāi)展了非甾體FXR激動(dòng)劑cilofexor(GS-9674)和ACC抑制劑firsocostat(GS-0976)聯(lián)用的II期研究。早期研究顯示，聯(lián)合用藥可以降低患者的肝脂肪，但是對(duì)于有嚴(yán)重肝纖維化（F3-F4期）的患者，未達(dá)到改善纖維化的主要終點(diǎn)。不過(guò)，研究達(dá)到了多項(xiàng)次要終點(diǎn)，包括NAS積分的改善。

       吉利德于去年下半年和諾和諾德合作，啟動(dòng)了諾和諾德GLP-1受體激動(dòng)劑semaglutide與cilofexor和firsocostat固定劑量復(fù)方三藥聯(lián)合的IIb研究。

       此外，輝瑞和諾華也在包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家開(kāi)展了兩藥聯(lián)合治療NASH的II期研究。輝瑞的組合為ACC抑制劑PF-05221304聯(lián)合DGAT2抑制劑PF-06865571（ervogastat），諾華為FXR激動(dòng)劑tropifexor聯(lián)合SGLT1/2抑制劑LIK066（licog liflozin）。不過(guò)，鑒于諾華已經(jīng)終止了兩項(xiàng)tropifexor的研究，該聯(lián)合研究也面臨終止風(fēng)險(xiǎn)。

       小結(jié)

       對(duì)于新藥開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，雖然NASH市場(chǎng)巨大，但也是一個(gè)深不見(jiàn)底的黑洞：已有多款藥物研發(fā)失敗，且這個(gè)名單還在不斷增加中，很多藥物都是在進(jìn)入晚期臨床研究后宣告失敗。

       道阻且長(zhǎng)，行則將至；行而不輟，未來(lái)可期！期待國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新藥企，在NASH領(lǐng)域的快速崛起。

       參考資料：

       1、自然子刊綜述：Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis

       https://www.nature.com/articles/s41575-020-00408-y

       2、Madrigal公司resmetirom介紹 https://www.madrigalpharma.com/our-programs/resmetirom/

       Targeting progression of liver damage in NASH(astrazeneca.com)

       3、NASH在研新藥分析 http://www.phirda.com/artilce_28446.html?cId=1

       4、非酒精性脂肪性肝病的藥物治療進(jìn)展

       http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.033?viewType=HTML

       5、歌禮醫(yī)藥NASH管線 https://www.gannexpharma.com/portal/list/index/id/9.html