盤點 | 11月獲批新藥一覽及12月展望

       年年歲歲花相似，歲歲年年人不同。過去的一個月里，又有哪些創(chuàng)新藥被FDA所認(rèn)可？

       據(jù)悉，11月FDA共批準(zhǔn)了5種新藥，包括全球首 款延緩1型糖尿病創(chuàng)新療法、首 個B型血友病基因療法等。

       以下為詳細(xì)介紹：

       350萬美元“天價藥”：

       Hemgenix

       公司：CSL Behring

       批準(zhǔn)日期：2022年11月22日

       適應(yīng)癥：血友病B

       圖片來源：WorldPharmaToday

       參考文獻7

       血友病B是一種遺傳性的出血性疾病，是由于凝血因子IX的缺失或水平不足造成的，凝血因子IX是產(chǎn)生血塊以阻止出血所需的蛋白質(zhì)。癥狀可能包括受傷、手術(shù)或牙科手術(shù)后長時間或大量出血；在嚴(yán)重的情況下，出血發(fā)作可能在沒有明確原因的情況下自動發(fā)生。

       長時間的出血發(fā)作，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如出血進入關(guān)節(jié)、肌肉或內(nèi)部器官，包括大腦。

       血友病的治療，通常涉及替換缺失或不足的凝血因子，以提高身體的止血能力和促進愈合。嚴(yán)重的血友病B患者通常需要常規(guī)治療方案，即靜脈（IV）輸注因子IX替代產(chǎn)品，以維持足夠的凝血因子水平，防止出血發(fā)作。

       20多年來，血友病的基因治療一直在醞釀之中。

       盡管在治療血友病方面取得了進展，但預(yù)防和治療出血事件會對個人的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，Hemgenix的批準(zhǔn)為血友病B患者提供了一個新的治療選擇，是此類疾病創(chuàng)新療法方面的重要進展。

       Hemgenix是一種一次性的基因治療產(chǎn)品，通過靜脈輸液單劑量給藥。Hemgenix由一個攜帶凝血因子IX基因的病毒載體組成。該基因在肝 臟中表達，以產(chǎn)生因子IX蛋白，增加血液中的因子IX水平，從而限制出血的發(fā)作。

       在一項有54名參與者的研究中，受試者的因子IX活性水平增加，對常規(guī)因子IX替代預(yù)防的需求減少，與基線相比，ABR減少54%。

       Hemgenix有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)包括肝酶升高、頭痛、輕度輸液相關(guān)反應(yīng)和流感樣癥狀。應(yīng)監(jiān)測患者的輸液不良反應(yīng)和血液中肝酶升高（轉(zhuǎn)氨酶）的情況。

       Hemgenix該申請獲得了優(yōu)先審查、孤兒藥和突破性療法的稱號。但是，值得注意的是，目前該療法的治療費用為350萬美元，價格昂貴。

       全球首 款緩解1型糖尿病進程藥物

       Tzield(teplizumab-mzwv)注射液

       公司：Provention Bio,Inc.

       批準(zhǔn)日期：2022年11月17日

       適應(yīng)癥：延緩3期1型糖尿病的發(fā)病時間

       Teplizumab（TzieldTM）

       圖片來源：The New York Times

       Tzield(teplizumab-mzwv)是一種CD3導(dǎo)向的抗體，該抗體的Fc區(qū)發(fā)生了突變（L234A；L235A）以減少效應(yīng)功能。適用于推遲成人和8歲及以上的2期1型糖尿病（T1D）患者的3期發(fā)病時間。

       Teplizumab最早可追溯到1998年，是由芝加哥大學(xué)開發(fā)的一種人源化抗CD3單克隆抗體（mAb），然后由MacroGenics公司進一步開發(fā)。

       2018年，Provention Bio公司獲得了teplizumab的所有權(quán)利，并隨后繼續(xù)開發(fā)其用于預(yù)防和治療T1D。

       FDA授予teplizumab孤兒藥稱號，用于治療近期發(fā)病的T1D。Teplizumab也被FDA授予突破性療法，用于預(yù)防或延緩高危人群的臨床T1D，并被EMA授予相同適應(yīng)癥的PRIority MEdicines（PRIME）稱號。（關(guān)于Teplizumab可閱讀文章：https://mp.weixin.qq.com/s/j_eawyoyOndl2IA7AwEcHQ）

       全球首 個新生兒癲癇孤兒藥

       Sezaby（苯巴比 妥鈉）注射用粉劑

       公司：Sun Pharmaceutical Industries Inc.

       批準(zhǔn)的日期：2022年11月17日

       用于治療：新生兒癲癇發(fā)作

       圖片來源：SunPharma

       參考文獻8

       癲癇發(fā)作在新生兒期（28天內(nèi)的嬰兒）比生命中任何其他時間都更常見。

       該病的發(fā)生與不良后果有關(guān)，如腦癱、全面發(fā)育遲緩，以及高達40%至60%的嬰兒的癲癇發(fā)作。

       多年來，醫(yī)生在處理新生兒癲癇發(fā)作時的治療選擇有限。

       Sezaby（苯巴比 妥鈉）是一種巴比 妥類藥物，不含苯甲醇和丙二醇的注射用苯巴比 妥鈉粉末配方，適用于治療足月和早產(chǎn)嬰兒的新生兒癲癇發(fā)作。

       它是第一個，也是目前唯一一個獲準(zhǔn)用于治療新生兒癲癇發(fā)作的產(chǎn)品。

       隨著這一批準(zhǔn)，Sezaby成為美國第一個也是唯一一個專門用于治療足月兒和早產(chǎn)兒的新生兒癲癇發(fā)作的產(chǎn)品。Sezaby預(yù)計將于23年第四季度在美國上市。

       Sezaby的批準(zhǔn)是基于NEOLEV2的結(jié)果，這是一項評估左乙拉西坦與苯巴比 妥在新生兒癲癇發(fā)作一線治療中的比較的2期研究。這項隨機對照試驗比較了94名新生兒在接受苯巴比 妥與左乙拉西坦治療時的復(fù)發(fā)性發(fā)作的發(fā)生率。

       在使用苯巴比 妥或左乙拉西坦的24小時后，使用苯巴比 妥組有73%患者沒有癲癇發(fā)作，而左乙拉西坦組僅25%沒有癲癇發(fā)作。Sezaby最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率>5%的患者總數(shù)）是呼吸異常、鎮(zhèn)靜、喂養(yǎng)障礙和低血壓。

       Sezaby被FDA授予孤兒藥的稱號，用于治療新生兒癲癇發(fā)作。

       抗腫瘤ADC藥物：

       Elahere(mirvetuximab soravtansine-gynx)

       公司：ImmunoGen,Inc.

       批準(zhǔn)日期：2022年11月14日

       治療方法：卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌

       圖片來源：Drugs.com

       參考文獻10

       ElahereTM（mirvetuximab soravtansine-gynx）是一種葉酸受體α（FRα）導(dǎo)向的抗體和微管抑制劑結(jié)合的ADC類藥物，適用于治療FRα陽性、鉑類抗性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者，這些患者之前一般接受過一至三種系統(tǒng)治療方案。

       ElahereTM在關(guān)鍵的SORAYA試驗中進行了評估。

       這是一項單臂研究，研究對象是106名鉑金抗性卵巢癌患者，他們的腫瘤表達了高水平的FRα，并且之前接受過一至三種系統(tǒng)性治療方案，其中至少一種包括Avastin?（貝伐珠單抗）。

       主要終點是由研究人員評估的確認(rèn)ORR，關(guān)鍵的次要終點是DOR。根據(jù)標(biāo)簽，ElahereTM顯示研究者的ORR為31.7%（95%置信區(qū)間[CI]：22.9，41.6），包括五個完全反應(yīng)（CR）。經(jīng)研究者評估，中位DOR為6.9個月（95%CI：5.6，9.7）。

       在三項研究的匯總分析中評估了ElahereTM的安全性，共有464名FRα陽性、耐鉑上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者接受了至少一劑ElahereTM（6mg/kg調(diào)整后的理想體重（AIBW），每3周靜脈注射一次）。

       Dana-Farber癌癥研究所婦科腫瘤科主任、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、SORAYA試驗聯(lián)合首席研究員Ursula Matulonis博士說："ElahereTM的批準(zhǔn)對FRα陽性鉑金抗性卵巢癌患者來說意義重大，這種癌癥的特點是治療選擇有限，結(jié)果不佳。

       “在SORAYA中觀察到的ElahereTM令人印象深刻的抗腫瘤活性、反應(yīng)的持久性和整體的耐受性證明了這種新的治療方案的好處，我期待著用ElahereTM治療病人。”

       ElahereTM的加速批準(zhǔn)標(biāo)志著ImmunoGen公司向一個完全整合的腫瘤學(xué)公司的過渡，也標(biāo)志著我們作為創(chuàng)新腫瘤學(xué)產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化的領(lǐng)導(dǎo)者開始了令人興奮的新篇章。隨著一支經(jīng)驗豐富的商業(yè)和醫(yī)療團隊的到位。

       ElahereTM最常見的不良反應(yīng)（大于或等于20%的患者），包括視力障礙、疲勞、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、惡心、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、角膜病、腹痛、淋巴細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病、腹瀉、白蛋白減少、便秘、堿性磷酸酶增加、干眼、鎂減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血紅蛋白減少。

       CTLA-4單抗

       Imjudo(tremelimumab)

       公司：阿斯利康

       批準(zhǔn)日期：2022年11月10日

       治療方法：轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

       圖片來源：Everyone.org

       參考文獻9

       2022年11月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)tremelimumab與durvalumab和基于鉑金的化療聯(lián)合治療無致敏性表皮生長因子受體（EGFR）突變或無性淋巴瘤激酶（ALK）基因組腫瘤畸變的成年轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       FDA的批準(zhǔn)是基于HIMALAYA III期試驗的積極結(jié)果。在這項試驗中，接受Imjudo和durvalumab聯(lián)合治療的患者與索拉非尼相比，死亡風(fēng)險降低了22%（根據(jù)危險比

       為0.78，95%置信區(qū)間[CI]為0.66-0.92 p=0.0035）。1結(jié)果還發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的證據(jù)上，顯示接受聯(lián)合治療的患者中估計有31%在三年后仍然活著，而接受索拉非尼治療的患者中有20%在相同時間內(nèi)仍然活著。

       對于體重在30公斤以上的患者，推薦的tremelimumab劑量為75mg靜脈注射，每3周一次，同時使用durvalumab 1500mg靜脈注射和鉑類化療4個周期，然后使用durvalumab 1500mg，每4周一次維持化療。第16周應(yīng)給予第五次曲美單抗的劑量（75毫克）。

       采用上述時間表，對于體重在30公斤或以下的患者，推薦的tremelimumab劑量為1毫克/公斤，durvalumab劑量為20毫克/公斤。

       Imjudo最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生在≥20%的患者身上）是惡心、疲勞、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、皮疹和腹瀉。3級或4級實驗室異常（≥10%）是中性粒細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、脂肪酶增加、低鈉血癥和血小板減少。

       以上為11月FDA批準(zhǔn)的5種藥品。展望12月，有5款藥物有望獲批上市。具體如下：

       1、Toripalimab

       君實生物和Coherus的toripalimab已獲得FDA的優(yōu)先審查，用于兩個適應(yīng)癥：

       第一是與吉西他濱和順鉑聯(lián)合用于晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療；第二是作為單藥用于含鉑化療或化療后疾病進展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的二線或后期治療。

       2、Lenacapavir

       吉利德科學(xué)公司的lenacapavir向FDA申請批準(zhǔn)用于治療有嚴(yán)重治療經(jīng)驗（HTE）的多藥耐藥（MDR）HIV-1感染患者的感染。

       Lenacapavir是一種由醫(yī)療專業(yè)人員管理的HIV-1帽狀體抑制劑，每六個月與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物一起皮下注射。Lenacapavir是在臨床試驗CAPELLA的基礎(chǔ)上尋求批準(zhǔn)的，這是一項2/3期的安慰劑對照研究，該研究達到了主要終點。

       3、Ublituximab

       FDA正在審查TG Therapeutics公司用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的紫杉醇。TG公司的申請是基于兩項三期臨床試驗，即ULTIMATE 1和ULTIMATE 2，評估年復(fù)發(fā)率（ARR）作為其主要終點，尋求批準(zhǔn)。

       4、Palovarotene

       FDA已授予Ipsen/Clementia公司的palovarotene用于預(yù)防纖維發(fā)育不良骨質(zhì)增生（FOP）患者的異位骨化（新骨形成）的優(yōu)先審查。FOP的估計發(fā)病率為每百萬人中有1.36人；然而，確診病例的數(shù)量因國家而異。

       Palovarotene是一種口服的選擇性視黃酸受體γ（RARγ）激動劑。Palovarotene正在尋求批準(zhǔn)，其依據(jù)是開放標(biāo)簽的3期試驗單治療組試驗，所有受試者都接受palovarotene的劑量，以評估安全性和劑量方案。

       美國食品和藥物管理局推遲了原定于10月31日舉行的adcomm會議，以審查新的信息，這有可能推遲對palovarotene的決定。目前，沒有任何FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品用于該適應(yīng)癥。

       5、Mosunetuzumab

       FDA已授予基因泰克（羅氏）的mosunetuzumab用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）的成人患者的優(yōu)先審查權(quán)，這些患者之前至少接受過兩種系統(tǒng)性治療。

       濾泡性淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的惰性（生長緩慢）形式，是一種血癌，在最初的治療后經(jīng)常復(fù)發(fā)。Mosunetuzumab是一種潛在的第一類CD20CD3 T細(xì)胞參與雙特異性抗體。

       BLA是基于關(guān)鍵的1/2期GO29781研究的積極結(jié)果，該研究顯示了高的完全反應(yīng)（CR）率，57%的反應(yīng)者至少保持18個月的反應(yīng)，以及在嚴(yán)重預(yù)處理的FL患者中可管理的耐受性。在18.3個月的中位隨訪后，CR率為60%，ORR為80%。

       參考文獻

       1.CLS Behring：https://www.cslbehring.com/newsroom/2022/fda-hemgenix

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/j_eawyoyOndl2IA7AwEcHQ

       3.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/imfinzi-and-imjudo-approved-in-advanced-liver-cancer.html

       4.https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-elahere-mirvetuximab-soravtansine-gynx-platinum-resistant-ovarian-cancer-5928.html

       5.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/imfinzi-and-imjudo-approved-in-advanced-liver-cancer.html

       6.https://www.primetherapeutics.com/news/december-2022-decisions-expected-from-the-fda/

       7.https://www.worldpharmatoday.com/news/at-3-5m-hemgenix-from-csl-uniqure-the-costliest-medicine/

       8.https://sunpharma.com/wp-content/uploads/2022/11/Press-Release-US-FDA-approval-for-phenobar bital.pdf

       9.https://everyone.org/imjudo-tremelimumab

       10.https://www.drugs.com/imprints/medicine-33730.html