概述
細菌既可以作為治療藥物，也可以作為藥物遞送載體，在治療許多疾病方面都顯示出了巨大的潛力。但是細菌對于環(huán)境的應(yīng)激往往是脆弱的，這會使細菌死亡，從而導(dǎo)致治療效果的下降。所以細菌表面修飾就成為一種簡單且有用的策略。細菌表面修飾不僅賦予細菌額外的抵御環(huán)境威脅的能力，而且還賦予它們一定的外源性特征。本文主要介紹細菌表面修飾的方法、細菌表面修飾在腸道疾病中的實際應(yīng)用以及臨床轉(zhuǎn)化中的機遇和挑戰(zhàn)。
細菌表面修飾的意義
人體內(nèi)居住著數(shù)萬億細菌，這些細菌有的是在皮膚上，有的是在體內(nèi)。細菌和人體之間形成了一種不可或缺的共生關(guān)系。細菌參與了一些復(fù)雜的生理活動，包括免疫調(diào)節(jié)、食物的消化、營養(yǎng)物質(zhì)和藥物的吸收和代謝以及腸道屏障功能等。一些疾病也與細菌息息相關(guān)，如糖尿病、肥胖、精 神疾病、自身免疫性疾病以及癌癥等。細菌對人的重要性可想而知。
細菌可以通過發(fā)揮其先天功能，如激活免疫和分泌細菌素以及作為治療疾病的藥物。另一方面，細菌也可以用作載體，將藥物遞送到病變處。然而細菌治療仍有重大難題有待解決。細菌往往受環(huán)境影響，由此導(dǎo)致細胞死亡和以及不令人滿意的治療效果。例如，口服益生菌已被用于治療炎癥性腸病，但是胃腸道環(huán)境很復(fù)雜，胃中有胃蛋白酶和低pH，腸道中有消化酶和膽汁酸等，使得胃腸道環(huán)境對益生菌的活性有很大的負面影響，導(dǎo)致生物利用度和治療效果顯著降低。因此，我們迫切需要采取創(chuàng)新的戰(zhàn)略來解決這些困難，由此就有了細菌表面修飾策略。
細菌表面修飾的方法
細菌表面的不同裝飾策略主要有三個方面：①偽裝細菌，降低其免疫原性和致病性，在不影響其生存能力和增殖能力的情況下提高細菌治療的安全性；②保護細菌，加強其對環(huán)境威脅的抗性，提高疾病部位的細菌生物利用度或藥物可利用性；③賦予細菌一定的外源性功能，以有效、精確地控制細菌的活性和生物行為，以提高治療效果。下面將介紹細菌表面修飾的理化和生物學(xué)方法：
圖1 細菌的理化及生物學(xué)修飾
1 物理及化學(xué)表面修飾
細菌的外膜由多種物質(zhì)組成，包括肽聚糖、磷酸、脂多糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。細菌表面具有各種官能團，如巰基、羥基、羧基和氨基等，我們可以通過化學(xué)和物理方法進行表面裝飾。常用的方法有共價偶聯(lián)、原位聚合、靜電作用、疏水相互作用等。下表為一些細菌采用物理及化學(xué)方法進行的表面修飾應(yīng)用。
表1 細菌物理及化學(xué)方法表面修飾
2 生物表面修飾
與物理化學(xué)修飾方法相比，生物法對細菌具有更強的生物相容性和生物安全性。物理化學(xué)方法能夠根據(jù)細菌表面的官能團對細菌進行修飾，并賦予它們多種外源性特性，而生物法能夠引入持久性功能。常用的生物表面修飾技術(shù)有膜封裝、配體-受體相互作用、基因工程以及代謝標記等方法。下表為一些細菌采用生物方法進行的表面修飾應(yīng)用。
表2 細菌生物方法表面修飾
細菌表面修飾在腸道疾病中的應(yīng)用
腸道菌群在調(diào)節(jié)人體的代謝、維持腸道和黏膜的穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。腸道菌群具有參與甚至主導(dǎo)食物消化、必需維生素合成、清除病原體、排除毒素和致癌物，以及維持腸道功能等作用。此外，細菌作為腸道防御屏障的重要組成部分，能夠觸發(fā)黏膜免疫，影響腸道通透性，調(diào)節(jié)腸道微生物群，最終改變腸道微生態(tài)。腸道菌群失調(diào)與多種胃腸道疾病有關(guān)，如腸道屏障功能障礙、IBD和結(jié)直腸癌等。
而口服益生菌是首選的方法，口服益生菌具有操作簡單方便、提高患者依從性的優(yōu)點。但是胃中的強酸、膽汁酸和腸道中的不同酶，對益生菌的生存能力有巨大的負面影響，這大大降低了口服益生菌的治療效果。所以我們可以通過細菌的表面修飾來提高細菌的生存能力和生物利用度，而且還可以為細菌整合額外的外源性功能。修飾后，足夠量的益生菌可以到達腸道，并且存活時間較長，從而提高治療效果。
下圖為細菌表面修飾在腸道疾病中的兩種應(yīng)用：（a）圖為益生菌雙層裝飾，用于保護、選擇性釋放、粘附和分離益生菌，并增強對結(jié)腸炎的預(yù)防和治療；（b）圖為酵母膜包裹的益生菌用于靶向口服遞送到派伊爾結(jié)中，促進粘膜免疫，并調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)。
圖2 用于治療腸道疾病的細菌表面修飾
臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)和機遇
利用物理化學(xué)和生物技術(shù)對細菌進行表面修飾，為生物治療方法帶來了新的的希望。其不僅能降低免疫原性，還能整合所需的外源性功能，以提高靶向能力和治療效果?；蚬こ谭椒ㄟ€可以通過敲除來隱藏免疫原性表面來降低細菌的致病性。
但是作為一個新興的研究領(lǐng)域，細菌表面修飾的臨床轉(zhuǎn)化存在許多障礙，包括放大生產(chǎn)、長期儲存、細菌活力、基因穩(wěn)定性、劑量確定以及運輸條件的優(yōu)化等。但是相信隨著理化和生物技術(shù)的發(fā)展，細菌表面修飾技術(shù)也會進一步發(fā)展，最終有助于將基于細菌的藥物轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。
參考文獻
[1]Wu Feng,Liu Jinyao,Decorated bacteria and the application in drug delivery.[J] .Adv Drug Deliv Rev, 2022, 188: 114443.
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