抗高血壓新藥簡(jiǎn)史

       1628年，威廉·哈維在《心血運(yùn)動(dòng)論》一書中，描述了血液循環(huán)的過程，首次系統(tǒng)地闡述了他對(duì)心血管系統(tǒng)的理解。

       到了1733年，英國(guó)牧師Stephen Hales首次公布了他測(cè)量的血壓數(shù)值；1808年，托馬斯·楊，提出了高血壓的概念，并認(rèn)為高血壓是一種疾病。

       后來，醫(yī)生們注意到心臟肥大和腎 臟疾病以及高血壓之間的聯(lián)系，認(rèn)為腎 臟血管增厚，可能是對(duì)血壓升高的一種適應(yīng)。1874年，弗雷德里克第一次報(bào)道了沒有腎 臟疾病的人，血壓也可以升高。

       這一概念的普及要?dú)w功于克利福特·奧爾巴特。1896年，他在一系列報(bào)告中，指明了血壓升高但沒有腎 臟疾病證據(jù)的臨床病例，并把這種疾病定義為“一種獨(dú)立于腎 臟的疾病，它有自己的特點(diǎn)，其中高的動(dòng)脈血壓，收縮壓和舒張壓，似乎是最主要的。”

       他把這種疾病，稱為高血壓癥。

       圖1 克利福特·奧爾巴特

       來源：參考文獻(xiàn)1

       抗高血壓新藥簡(jiǎn)史

       高血壓，被認(rèn)為是心血管疾病死亡和心血管疾病住院的主要和普遍的原因之一。

       它被認(rèn)為是一個(gè)高度相關(guān)的危險(xiǎn)因素，而不是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)中介。已有證據(jù)表明，降低血壓可以減少諸如中風(fēng)、心肌梗塞和心血管死亡等疾病。

       正如威廉·哈維早期所認(rèn)識(shí)到的那樣，器官灌注被認(rèn)為是取決于血壓。

       很長(zhǎng)一段時(shí)間以來，人們對(duì)降低血壓是否有用并不確定。John Hay在1931年寫道：“高血壓往往是成功的懲罰……”。

       他在結(jié)論部分指出“對(duì)高血壓患者來說，最大的危險(xiǎn)在于其被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槟菚r(shí)一定會(huì)有一些傻瓜試圖降低血壓。”

       但可以確定的是，血壓升高與結(jié)果密切相關(guān)，特別是惡性血壓（舒張壓超過110毫米汞柱），導(dǎo)致1年后的死亡率達(dá)到80%，而在使用利尿劑后，死亡率明顯降低，降壓藥的潛在用途得到了仔細(xì)研究。

       圖2 1939年未接受治療、1981年接受利尿劑治療的抵抗性高血壓患者的生存率

       來源：參考文獻(xiàn)4

       高血壓的治療方案，包括營(yíng)養(yǎng)學(xué)、交感神經(jīng)阻斷、使用藥物等。

       第一個(gè)降壓飲食的經(jīng)驗(yàn)是由Kempner提出的，他引入了一種營(yíng)養(yǎng)方案，包括水果、果汁和米飯，其中最受關(guān)注的是鹽。

       減少鹽分吸收是預(yù)防高血壓和其他心血管疾病的一種經(jīng)濟(jì)、安全的方法。但是，個(gè)人減鹽似乎很困難，通過利尿劑可能更容易實(shí)現(xiàn)。

       Carl Ludwig首次證明了交感神經(jīng)系統(tǒng)，在循環(huán)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中的作用，特別是腎 臟的作用。

       這促使人們首次嘗試通過外科手術(shù)中斷交感神經(jīng)的支配來降低血壓。

       這些手術(shù)伴隨著較高的死亡率和嚴(yán)重的副作用，以及因直立性低血壓、暈厥、勃起功能障礙和尿失禁而再次住院。

       目前，降壓藥的使用，是控制高血壓最有效的手段。

       關(guān)于利尿劑的使用，可以追溯到20世紀(jì)初。醫(yī)生觀察到用于治療梅毒的藥物Merbaphen（Novasurol?）能增加利尿，這一發(fā)現(xiàn)被德國(guó)Hoechst公司進(jìn)一步發(fā)展為另一種含汞的利尿劑Mersalyl（Salyrgan?），它在30多年里，一直是一種標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑。

       后來，氯噻嗪、呋塞米，以及保鉀利尿劑如阿米洛利和螺內(nèi)酯相繼問世。后來，β-受體阻滯劑如普萘洛爾、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑如纈沙坦、鈣離子通道阻斷劑硝苯地平等相繼被開發(fā)出來。

       這些藥物為血壓控制提供了強(qiáng)有力的保障。

       圖3 降壓藥物類別及作用機(jī)制

       來源：參考文獻(xiàn)5

       1981年，比利時(shí)安特衛(wèi)普大學(xué)的Paul M.Vanhoutt以及后來的其他研究人員，相繼報(bào)道了報(bào)告了內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管收縮物質(zhì)。

       20世紀(jì)80年代中期，日本筑波大學(xué)的博士生柳澤正志發(fā)現(xiàn)了相關(guān)研究，并注意到這種血管收縮物質(zhì)的分子到底是什么，還沒有被確定，因此將其鑒定作為了博士論文課題。

       后藤克俊和生物化學(xué)家木村貞夫的小組，也成為該項(xiàng)目的一部分。

       該項(xiàng)目采用了“前基因組時(shí)代的蠻力生物化學(xué)”，由木村貞夫領(lǐng)導(dǎo)。到1987年9月，前內(nèi)皮素-1基因被克隆，多肽被測(cè)序。隨后，重組內(nèi)皮素-1（ET-1）被合成，其血管收縮活性在體外和體內(nèi)得到證實(shí)。

       內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的21個(gè)氨基酸的肽。它是一種非常有力的血管收縮劑，與平滑肌內(nèi)皮素受體結(jié)合，其中有兩種亞型。ETA和ETB受體。

       這些受體與Gq蛋白偶聯(lián)，受體激活導(dǎo)致IP3的形成，從而引起肌漿網(wǎng)（SR）釋放鈣，增加平滑肌的收縮和血管收縮。還有位于內(nèi)皮的ETB受體，刺激一氧化氮的形成，在沒有平滑肌ETA和ETB受體激活的情況下產(chǎn)生血管擴(kuò)張。

       圖4 內(nèi)皮素-1（ET-1）影響血管平滑肌的作用機(jī)制

       來源：參考文獻(xiàn)6

       由于ET-1具有強(qiáng)大的血管收縮特性和對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣的影響，它被認(rèn)為與高血壓、冠狀動(dòng)脈血管痙攣和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

       一些研究表明，ET-1在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓以及全身性高血壓中的作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑通過阻斷ET-1的血管收縮和強(qiáng)心作用，產(chǎn)生血管擴(kuò)張和心臟抑制。內(nèi)皮素受體拮抗劑已被證明在心力衰竭的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，能降低死亡率并改善血流?dòng)力學(xué)。

       目前，內(nèi)皮素拮抗劑的一個(gè)批準(zhǔn)適應(yīng)癥是肺動(dòng)脈高壓，例如波生坦（Bosentan）是一種非選擇性的ET-1受體拮抗劑（阻斷ETA和ETB受體）；馬西坦（Macitentan）是一種類似的非選擇性拮抗劑，但其半衰期比波生坦長(zhǎng)。

       另一種也用于治療肺動(dòng)脈高壓的藥物是安貝生坦（Ambrisentan），它是一種選擇性ETA受體拮抗劑。

       30年來，首 個(gè)創(chuàng)新高血壓藥來了？

       隨著時(shí)間的推移，抗高血壓新藥的研發(fā)從未止步。

       2022年5月，Idorsia公司宣布，和楊森聯(lián)合開發(fā)的潛在“first-in-class”雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑Aprocitentan，在治療頑固性高血壓患者的3期臨床試驗(yàn)中獲得積極頂線結(jié)果。

       11月，公布了Aprocitentan最新的III期臨床試驗(yàn)（PRECISION）結(jié)果。PRECISION是一項(xiàng)多中心、盲法、隨機(jī)、平行分組的3期研究，在歐洲、北美、亞洲和澳大利亞的醫(yī)院或研究中心進(jìn)行。

       圖5 Aprocitentan III期臨床試驗(yàn)結(jié)果

       來源：參考文獻(xiàn)7

       PRECISION的研究，從2018年6月18日開始，到2022年4月25日結(jié)束。

       1965人接受了篩選，730人被隨機(jī)分配。在這730名患者中，704名（96%）完成了研究的第一部分；其中613名（87%）完成了第二部分，其中577名（94%）完成了研究的第三部分。

       Aprocitentan 12-5毫克在4周時(shí)，辦公室收縮壓的最小平方平均值（SE）變化為-15.3（SE 0.9）毫米汞柱，Aprocitentan 25毫克為-15.2（0.9）毫米汞柱，安慰劑為-11.5（0.9）毫米汞柱。

       與安慰劑相比，差異為-3.8（1.3）毫米汞柱（97.5%CI-6.8至-0.8，P=0.0042）和-3.7（1.3）毫米汞柱（-6.7至-0.8。p=0.0046）。24小時(shí)流動(dòng)收縮壓的差異分別為-4.2毫米汞柱（95%CI-6.2至-2.1）和-5.9毫米汞柱（-7.9至-3.8）。

       停藥4周后，安慰劑與Aprocitentan相比，辦公室收縮壓（OSBP）明顯升高（5.8毫米汞柱，95%CI 3.7至7.9，P<0.0001）。

       最常見的不良事件是輕度至中度水腫或液體潴留，在4周的雙盲期中，接受Aprocitentan 12.5毫克、25毫克和安慰劑的患者分別發(fā)生了9%、18%和2%。

       這一事件，導(dǎo)致7名接受Aprocitentan治療的患者停藥。

       在試驗(yàn)期間，共發(fā)生了11起治療突發(fā)的死亡事件，研究者認(rèn)為這些事件都與研究治療無關(guān)。

       圖6 試驗(yàn)期間各組血壓變化

       來源：參考文獻(xiàn)6

       總的來說，這項(xiàng)III期研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，在初始治療4周后，添加Aprocitentan可降低標(biāo)準(zhǔn)化的自動(dòng)辦公室血壓和24小時(shí)流動(dòng)血壓。

       在48周的時(shí)間里，為治療耐受性高血壓患者提供了有臨床意義的SBP和DBP的降低，且不良反應(yīng)可控。

       優(yōu)秀的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，使得市場(chǎng)十分看好這款藥物。更有媒體指出，如果這款藥物最終獲批，將成為30年來首 個(gè)基于新機(jī)制的降血壓藥物。

       高血壓市場(chǎng)幾何？

       回到市場(chǎng)方面。

       我國(guó)原發(fā)性高血壓藥物市場(chǎng)銷售規(guī)模呈穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，國(guó)內(nèi)原發(fā)性高血壓藥物市場(chǎng)份額，也由2013年的434億元，飛速擴(kuò)張到2019年的840.8億元。

       預(yù)計(jì)2026年，市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1547.01億元。

       圖7 我國(guó)原發(fā)性高血壓治療藥物市場(chǎng)規(guī)模（億元）

       來源：民生證券研究報(bào)告

       數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)抗高血壓藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)三足鼎立局勢(shì)，鈣離子通道阻滯劑銷售占比超過30%，血管緊張素II受體拮抗劑銷售占比超過20%，復(fù)方制劑占比超過15%，三類藥物占據(jù)了將近70%的市場(chǎng)份額。

       但是，由于集采降價(jià)以及復(fù)方類藥物價(jià)格優(yōu)勢(shì)，地平類和沙坦類終端市場(chǎng)份額略有下降，但總體維持在較高水平。

       圖8 各類常見抗高血壓藥物市場(chǎng)份額

       來源：民生證券研究報(bào)告

       因此，目前我國(guó)抗高血壓物還是以鈣離子通道拮抗劑、ARB、ACEI類等藥物為主。Aprocitentan代表了新一類降壓藥，是一種創(chuàng)新口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。

       它具有很長(zhǎng)的半衰期，以及低藥物-藥物相互作用，其作用機(jī)制適合治療難治性高血壓，它是一種新型的、有效的、耐受性良好的治療抵抗性高血壓的方法。

       小結(jié)

       血液是人體能量最辛勤的運(yùn)輸隊(duì)，沒有心血的不倦循環(huán)，我們的生命就無法持久，正常的血壓是保證器官獲得充足血液灌注的必備條件。

       然而，隨著生活水平、習(xí)慣的改變，高血壓逐漸成為人類健康的最重要的威脅之一。

       經(jīng)過幾百年的發(fā)展，從解剖到分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，讓人們逐漸了解到高血壓背后的秘密，正是這一步一步的細(xì)致入微的觀察、探索，造就了一個(gè)個(gè)經(jīng)典的抗高血壓藥物。

       相信隨著高血壓發(fā)病機(jī)制的揭示，會(huì)有更多創(chuàng)新性抗壓藥物誕生，造福更多的患者。

       參考文獻(xiàn)

       1.Keynes M,Butterfield J.Sir Clifford Allbutt:Physician and Regius Professor 1892–1925.Journal of Medical Biography.1993;1(2):67-75.

       2.Barton M,Yanagisawa M.Endothelin:30 years from discovery to therapy[J].Hypertension,2019,74(6):1232-1265.

       3.Vignon-Zellweger N,Heiden S,Miyauchi T,et al.Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems[J].Life sciences,2012,91(13-14):490-500.

       4.Wolf M,Ewen S,Mahfoud F,et al.Hypertension:history and development of established and novel treatments[J].Clinical Research in Cardiology,2018,107(2):16-29.

       5.Laurent S.Antihypertensive drugs[J].Pharmacological research,2017,124:116-125.

       6.https://www.cvphysiology.com/Blood%20Flow/BF012

       7.Schlaich M P,Bellet M,Weber M A,et al.Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension(PRECISION):a multicentre,blinded,randomised,parallel-group,phase 3 trial[J].The Lancet,2022.

       8.民生證券