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誰將攻克帕金森?

熱門推薦: 藥物研發(fā) 帕金森 新療法
作者:Carmen  來源:藥智網(wǎng)
  2022-11-28
作者基于ClinicalTrials.gov、公司官網(wǎng)以及公開資料的檢索整理發(fā)現(xiàn),目前共有約50個針對帕金森病在研新藥。令人欣喜的是,除了作用于多巴胺能系統(tǒng)的新藥研發(fā),還涌現(xiàn)出了新型的治療機(jī)制,使得新療法開發(fā)成為可能。

       帕金森?。≒D)是一種古老的神經(jīng)退行性疾病。20世紀(jì)下半葉,伴隨對帕金森病病理機(jī)制的深入理解,多款治療藥物相繼問世,特別是基于多巴胺能系統(tǒng)的新藥研發(fā)。

       然而,針對帕金森病的新藥研發(fā)始終是一塊難啃的“硬骨頭”。直到今日,左旋多巴仍是治療帕金森病的核心藥物。而且,現(xiàn)有的治療帕金森病藥物,并不能延緩或改變疾病進(jìn)程。

       也正因?yàn)槿绱耍兄局總冋铝τ谕苿优两鹕〉募膊⊙芯亢托滤庨_發(fā),解開帕金森病的諸多謎團(tuán)。

       作者基于ClinicalTrials.gov、公司官網(wǎng)以及公開資料的檢索整理發(fā)現(xiàn),目前共有約50個針對帕金森病在研新藥。

       令人欣喜的是,除了作用于多巴胺能系統(tǒng)的新藥研發(fā),還涌現(xiàn)出了新型的治療機(jī)制,使得新療法開發(fā)成為可能。

       1、α-突觸核蛋白靶向療法

       細(xì)胞內(nèi)錯誤折疊的α-突觸核蛋白,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)的沉積導(dǎo)致了帕金森病、路易體癡呆及多系統(tǒng)萎縮等突觸核蛋白病的發(fā)生,抑制α-突觸核蛋白有可能減緩帕金森病的進(jìn)展。

       現(xiàn)階段,針對α-突觸核蛋白的藥物作用機(jī)制,主要包括抑制α-突觸核蛋白寡聚體的形成、促進(jìn)α-突觸核蛋白降解和清除、降低α-突觸核蛋白所致的細(xì)胞毒 性等。

       據(jù)作者整理發(fā)現(xiàn),目前全球以α-突觸核蛋白為靶點(diǎn)開發(fā)的抗帕金森病藥物已有7個進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       帕金森病α-突觸核蛋白靶向療法在研藥物情況

       表1 帕金森病α-突觸核蛋白靶向療法在研藥物情況

       資料來源:ClinicalTrials.gov,作者整理

       2、基因治療

       近年來,針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的基因治療方案開始興起,雖然帕金森病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但環(huán)境、遺傳等因素都可能與其發(fā)病有著密切的聯(lián)系。

       已發(fā)現(xiàn)一些基因與PD發(fā)病有關(guān),帕金森病基因治療藥物受到重視,多項(xiàng)基因治療藥物進(jìn)入臨床研究階段。根據(jù)作者的檢索整理,目前共涉及5種基因治療藥物,根據(jù)作用機(jī)制可以分為三大類:

       ● 營養(yǎng)因子類、多巴胺合成關(guān)鍵基因或疾病代謝途徑關(guān)鍵酶基因替代治療、基因表達(dá)調(diào)控。

       營養(yǎng)因子類,通過表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)和再生因子,以提高神經(jīng)元存活率。例如AAV2-GDNF,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF,有利于支持多巴胺能中腦神經(jīng)元的存活,通過營養(yǎng)多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞從而緩解癥狀,改善疾病進(jìn)程。

       多巴胺合成關(guān)鍵基因或疾病代謝途徑關(guān)鍵酶基因替代治療,例如VY-AADC02、VY-AADC01、PR001。

       芳香L-氨基酸脫羧酶(AADC)是多巴胺合成的關(guān)鍵酶,其活性隨著帕金森病患者黑質(zhì)變性而不斷降低,導(dǎo)致多巴胺內(nèi)源性生成減少,外源性轉(zhuǎn)化下降。VY-AADC01和VY-AADC02兩款在研藥物由編碼AADC轉(zhuǎn)基因的腺相關(guān)病毒-2(AAV2)組成,通過一次性的殼核注射,旨在將AADC基因直接傳遞到多巴胺受體所在的殼核神經(jīng)元中,繞過黑質(zhì)神經(jīng)元并使得殼核的神經(jīng)元表達(dá)AADC,該療法可能持久地增強(qiáng)內(nèi)源性和外源性左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化。

       ● 在人體中,葡萄糖腦苷脂酶(GBA)基因負(fù)責(zé)編碼生成葡糖腦苷脂酶(GCase)蛋白,這種蛋白質(zhì)在溶酶體中的作用對清除細(xì)胞中的垃圾至關(guān)重要。

       當(dāng)GBA基因發(fā)生突變時,GCase的蛋白活性就會下降,由它負(fù)責(zé)降解的糖脂以及一些錯誤折疊的蛋白水平就會升高,誘使產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞死亡,讓患者出現(xiàn)帕金森病癥狀。

       Prevail Therapeutics和禮來公司共同研發(fā)的新藥PR001,是一款針對溶酶體功能障礙相關(guān)的特定基因變異引起的神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng)新療法,它以AAV9為載體,攜帶GBA1基因,除了帕金森外,PR001也是戈謝病的潛在療法,目前正在開展臨床試驗(yàn)。

        ● 基因表達(dá)調(diào)控

       目前發(fā)現(xiàn),編碼α突觸核蛋白基因(SNCA)、富亮氨酸重復(fù)激酶2(LRRK2)基因突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)增加和帕金森病發(fā)病相關(guān),基于反義寡核苷酸(ASOs)技術(shù)的基因療法,通過阻斷異常蛋白的翻譯或誘導(dǎo)其降解來降低突變基因的表達(dá)。

       Biogen在研藥物BIIB094,是LRRK2基因的反義寡核苷酸藥物,阻斷LRRK2突變基因蛋白質(zhì)翻譯,從而控制疾病。

       帕金森病基因療法在研藥物情況

       表2 帕金森病基因療法在研藥物情況

       資料來源:ClinicalTrials.gov,作者整理

       3、氨基酸系統(tǒng):NMDAR、mGluRs、AMPAR

       神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)負(fù)責(zé)大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜回路的信息流。

       谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在大腦中廣泛分布。谷氨酸受體分為離子型受體和代謝型受體,前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR),α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體(AMPAR)等;代謝型谷氨酸受體(mGLuRs)共三型八個亞型,參與整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)。

       根據(jù)作者整理,目前共有3款NMDA受體拮抗劑,1款mGluR5變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和1款A(yù)MPA受體拮抗劑處于臨床研究階段。

       氨基酸系統(tǒng)在研藥物情況

       表3 氨基酸系統(tǒng)在研藥物情況

       資料來源:ClinicalTrials.gov,作者整理

       4、激酶抑制劑:c-Abl激酶抑制劑

       相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),帕金森病患者腦部多巴胺能神經(jīng)元中的非受體酪氨酸激酶Abelson(c-Abl)的水平和活性增加。

       c-AbI具有蛋白質(zhì)底物磷酸化活性,可使α-突觸核蛋白磷酸化,這將影響α-突觸核蛋白的結(jié)構(gòu)和聚集行為。

       而c-Abl激酶抑制劑能夠起到神經(jīng)保護(hù)作用,為治療帕金森病患者提供了良好的應(yīng)用前景。

       激酶抑制劑在研藥物情況

       表4 激酶抑制劑在研藥物情況

       資料來源:ClinicalTrials.gov,作者整理

       5、GLP1受體激動劑

       目前,GLP1(Glucagon-Like Peptide 1,胰高血糖素樣肽1)在臨床上主要被用于治療2型糖尿病。

       相關(guān)研究表明,GLP-1激動劑具有神經(jīng)保護(hù)作用,可以減少大腦內(nèi)多巴胺的分解,是帕金森病的潛力治療選手。

       Neuraly公司的NLY01、Peptron公司的PT320均是GLP1受體激動劑,目前均處于臨床2期研究階段。

       6、腦腸軸機(jī)制

       相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),腸道中產(chǎn)生的α突觸蛋白沿著末梢神經(jīng)向上直達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng),并引發(fā)炎癥和部分大腦組織破壞,最終導(dǎo)致帕金森病。

       基于這一發(fā)病機(jī)制,Enterin公司的在研產(chǎn)品ENT-01旨在通過滲入并黏附在腸神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)膜上,競爭性使α-突觸核蛋白從內(nèi)膜上脫落游離,進(jìn)而抑制α-突觸蛋白積聚。

       目前,ENT-01已完成帕金森相關(guān)便秘的臨床2期試驗(yàn),未來還將開展帕金森相關(guān)的精 神錯亂、帕金森癡呆,甚至自閉癥相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

        ENT-01正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

       圖1 ENT-01正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

       資料來源:公司官網(wǎng)

       7、其他作用機(jī)制:免疫治療,Sigma-1受體激動劑…

       除了上述的新療法外,免疫治療,細(xì)胞療法,Sigma-1受體激動劑,膽堿能系統(tǒng)等研究領(lǐng)域也涌現(xiàn)了許多潛在的帕金森病新藥。

       其他作用機(jī)制的帕金森病在研新藥情況

       表5 其他作用機(jī)制的帕金森病在研新藥情況

       資料來源:ClinicalTrials.gov,作者整理

       除了針對新機(jī)制的探索,還有研發(fā)策略的創(chuàng)新。

       例如,B&A Therapeutics公司正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于Bumetanide(布美他尼)的2期臨床試驗(yàn)。布美他尼是一種利尿劑,在過去幾十年中用于減少因?yàn)樾牧λソ?、?臟或腎 臟疾病造成的水腫。布美他尼可以調(diào)節(jié)細(xì)胞吸收鈉離子和氯離子的能力,在調(diào)節(jié)身體的水平衡之外,它對大腦中神經(jīng)細(xì)胞傳遞電信號也有重要作用。

       “老藥新用”,無疑是發(fā)現(xiàn)帕金森病更好療法的一種高度有效的研發(fā)策略。

       小結(jié)

       展望未來,帕金森病藥物的研發(fā)面臨著諸多挑戰(zhàn),研究人員對疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)、病因?qū)W和病理過程的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

       但是,針對帕金森病的探索仍在繼續(xù),道阻且長,行則將至!相信改善、甚至是治愈帕金森病的治療方法終將面世。

       參考資料

       1.ClinicalTrials.gov

       2.各個公司官網(wǎng)

       3.《帕金森病基因治療臨床注冊研究進(jìn)展》,《中華神經(jīng)科雜志》,2020年第12期

       4.《葡糖腦苷脂酶基因與帕金森病》,《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》2018年第1期

       5.《抗帕金森病藥物及其作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展》,《國際藥學(xué)研究雜志》2016年第1期

       6.《2家成立僅2年的新銳,要上市了,擬募資總額1.86億美元》,藥明康德,創(chuàng)鑒匯,2019年5月

       7.《阻止帕金森病進(jìn)展新藥研發(fā)艱難前行》,新藥前沿,2021年

       8.《神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病治療進(jìn)展:基因治療大盤點(diǎn)》,醫(yī)脈通神經(jīng)科,2021年

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