誰會成為Claudin18.2靶點的“第一”，從來沒有太大懸念。臨床進度遙遙領先的安斯泰來，已經(jīng)把優(yōu)勢成功保持到了最后。
11月17日，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體IMAB362，聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的，復發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床成功：
不僅達到無進展生存期主要終點，同時達到總生存期的次要終點。
創(chuàng)新藥研發(fā)向來追求FIC，但對于Claudin18.2靶點來說，拿下“第一”可能遠遠不夠。
安斯泰來的IMAB362分子并不完 美，導致其目前僅對Claudin18.2高表達患者有效，留下了大片空白的同時，也給后來者留出超車的機會。
面對難得的機遇，國內(nèi)企業(yè)沒有放過，紛紛涌入Claudin18.2這一大靶點，不僅單抗、雙抗、CAR-T、ADC等多個技術(shù)同臺競技，甚至多家藥企同時參與多個技術(shù)路線的角逐。
隨著IMAB362三期臨床的成功，徹底打消了Claudin18.2靶點能否成藥的疑慮。接下來，就看國內(nèi)藥企如何施展手段，對守擂者發(fā)起進攻。
/ 01 /
不完 美的FIC
對于創(chuàng)新藥來說，最高殿堂是FIC，但FIC并不意味著性能“完 美”，通常來說依然有極大的改進空間，由此有了Me better、BIC藥物誕生的基礎。
某種程度上來說，安斯泰來的IMAB362，也是一款不完 美的FIC。作為首 個靶向Claudin18.2的單抗，其殺傷腫瘤細胞的主要機制為：
通過抗體的Fab段與腫瘤細胞表面抗原決定簇特異性結(jié)合后，再通過抗體Fc段與有FcγR的殺傷細胞（主要是NK細胞）等效應細胞結(jié)合，觸發(fā)效應細胞的殺傷活性，直接殺傷靶細胞。
根據(jù)機制來看，一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的，是高效的結(jié)合腫瘤細胞和招募效應細胞的能力。
而IMAB362的缺陷正在于，其分子的親合力較弱，導致戰(zhàn)斗力受限。根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)來看，其療效受到患者腫瘤細胞Claudin18.2表達比例的牽制。
針對Claudin 18.2表達比例≥70%的患者，IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著：
實驗組的中位無進展生存期為9個月，中位總生存期為16.5個月;
對照組的中位無進展生存期為5.7個月，中位總生存期為8.9個月。
但針對Claudin 18.2表達比例介于40%—69%的患者，實驗組效果并不明顯，具體結(jié)果為：
實驗組中位無進展生存期為4.3個月，中位總生存期8.3個月;
對照組中位無進展生存期4.1個月，中位總生存期7.4個月。
很顯然，這一結(jié)果會讓IMAB362的受眾群體受到限制。
根據(jù)ClinicalTrials.gov，IMAB362聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部癌一線治療的三期臨床，針對的只有Claudin18.2高表達（≥ 75%）患者。
如今，IMAB362三期臨床成功，的確給這部分胃癌患者帶來了治療新選擇。但除此之外，還有更多中、低患者有待新療法的出現(xiàn)。
在所有實體瘤中，Claudin18.2高表達患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領域，高表達患者占比更是僅有20%左右。
IMAB362的局限性，導致其難以惠及更多患者群體，這是國內(nèi)企業(yè)后來居上的機會。
/ 02 /
嘗試追趕的國內(nèi)藥企
在國內(nèi)，IMAB362追趕者不在少數(shù)。
單抗領域，創(chuàng)勝集團的TST001就在緊緊追趕IMAB362。目前，TST001中美III期臨床試驗正處于計劃階段。
根據(jù)分子結(jié)構(gòu)設計來看，TST001與IMAB362有顯著差異。
一方面，TST001擁有與IMAB362不同的結(jié)合表位，最終具有兩大潛在優(yōu)勢：與腫瘤細胞更高的親和力，以及和NK細胞更好的結(jié)合效率。
另一方面，創(chuàng)勝集團降低了TST001的Fc區(qū)域的巖藻糖含量，進一步增強了其與NK細胞上Fc受體的結(jié)合能力。
兩大改進，讓TST001擁有了具備超越IMAB362的潛力。如下圖所示，根據(jù)創(chuàng)勝集團研究，TST001的ADCC活性優(yōu)于IMAB362。
這一優(yōu)勢讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達患者的可能。根據(jù)今年9月創(chuàng)勝集團在ESMO公布的1期臨床數(shù)據(jù)，TST001針對中表達患者效果同樣突出。
與此同時，創(chuàng)勝集團表示，未來還會在低表達患者中展開臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達患者，無疑能夠超越IMAB362。
除創(chuàng)勝集團之外，包括奧賽康、天廣實、石藥集團、明濟生物、齊魯制藥等眾多國內(nèi)藥企參與Claudin18.2單抗角逐戰(zhàn)。
這些選手的思路，大致一致，通過對Fc段改造等方式，增加對分子的親合力。
比如，奧賽康通過在分子設計和細胞株構(gòu)件上采用去巖藻糖技術(shù)的方式，希望達到增強Claudin18.2單抗ASKB589的ADCC和CDC功能。目前，ASKB589正在開展I、II 期臨床試驗。
天廣實則是利用ADCC增強抗體平臺，對其Claudin18.2單抗MIL93的Fc段進行改造，使其與NK細胞上表達的FcγRIIIa具有更高的親和力的可能；
同時，公司使用噬菌體展示抗體篩選技術(shù)來提高MIL93與Claudin 18.2的親和力，最終希望帶來ADCC和CDC效應雙重增強的可能。
當然，大部分國內(nèi)企業(yè)的Claudin18.2單抗臨床進展，都還處于早期階段。這些選手們的升級之路能否可行，有待后續(xù)數(shù)據(jù)的證明。
/ 03 /
爭奪Claudin18.2至高點
在爭奪Claudin18.2至高點的征途中，入局的不僅有國產(chǎn)單抗，更有雙抗、ADC和CAR-T等眾多技術(shù)路線。
在Claudin18.2 ADC領域，國內(nèi)企業(yè)則處于全球領先的身位。
如下圖所示，入局者包括信達生物、君實生物、康諾亞、德琪藥業(yè)等，其中榮昌生物、禮新醫(yī)藥產(chǎn)品都已進入臨床二期階段；而海外藥企的產(chǎn)品大都處于臨床一期階段。
得益于全球領先的進度，國產(chǎn)Claudin18.2 ADC迎來出海潮：
先是今年5月份，禮新醫(yī)藥Claudin18.2 ADC成功授權(quán)給美國Turning Point，首付款+里程碑款總金額超10億美元。
緊接著，7月末科倫藥業(yè)和石藥集團的兩款Claudin 18.2 ADC，又相繼授權(quán)給大藥廠默沙東，及美國藥企Elevation Oncology。
ADC之外，靶向Claudin18.2的CAR-T研發(fā)領域，國內(nèi)企業(yè)同樣占得先機。
目前，科濟藥業(yè)的CT-041針對晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的研究，已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實驗。
CT-041由經(jīng)融合了人源化的抗CLDN18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細胞組成，因此具備有效靶向及消除在細胞表面表達CLDN18.2的腫瘤細胞的可能。
若后續(xù)臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，CT-041也將成為潛力選手。
對于任何一個行業(yè)來說，“泡沫”本身并不可怕。凡事都有兩面性，資本在某個行業(yè)鼓吹“泡沫”的好處在于，能夠吸引大量資源投入，從而助推該行業(yè)快速發(fā)展。
某種程度上來說，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)正處于這一階段：雖然泡沫破滅，但仍在加速前進。國內(nèi)藥企能夠在Claudin18.2靶點領域蓄勢待發(fā)，便是得益于此。
期待越來越多的國內(nèi)藥企，在Claudin18.2靶點的爭奪戰(zhàn)中，帶來好消息。
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