最快破$10億ADC藥物？乳腺癌“神藥”威力再顯，誰(shuí)能與Enhertu一戰(zhàn)？

       近日，第一三共發(fā)布了二季度財(cái)報(bào)，其與阿斯利康合作的重磅ADC藥物Enhertu（DS-8201）上半年銷售額795億日元，約合5.68億美元（140日元兌1美元），更上調(diào)了全年業(yè)績(jī)，預(yù)測(cè)Enhertu 22年全球銷售額將達(dá)到1952億日元（13.93億美元）。

       圖1 Enhertu的各地區(qū)銷售情況

       來(lái)源：二季度報(bào)（十億日元）

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前上市的14款A(yù)DC藥物中，只有Seagen/武田的Adcetris和羅氏的Kadcyla，在去年的全球銷售額超過(guò)10億美元。

       Seagen/武田的Adcetris，突破10億美元的銷售大關(guān)，用時(shí)將近10年；羅氏Kadcyla則用了5年時(shí)間，而乳腺癌神藥Enhertu（DS-8201）或?qū)H僅只用兩年時(shí)間。

       最快破$10億ADC藥物？乳腺癌“神藥”Enhertu究竟有何魅力，誰(shuí)能與HER2 ADC一戰(zhàn)？

       乳腺癌“神藥”威力再顯

       Enhertu是阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一款靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物，通過(guò)一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)。

       圖2 Enhertu的組成

       來(lái)源：說(shuō)明書

       具備4大優(yōu)點(diǎn)：

       更高的載藥量：運(yùn)用獨(dú)特的疏水性連接子與半胱氨酸殘基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，降低了ADC的疏水性，T-DXd（Enhertu）每個(gè)抗體可以攜帶7-8個(gè)DXd分子。藥物與抗體比率（DAR）高于T-DM1（Kadcyla）的3-4。

       圖3 T-DXd相較于T-DM1的優(yōu)勢(shì)

       來(lái)源：華創(chuàng)證券

       彈頭選擇：DXd與微管抑制劑相比，其毒 性更強(qiáng)，半衰期更短，毒素在人體內(nèi)存留的時(shí)間更短

       linker設(shè)計(jì)：T-DXd的疏水性四肽linker可以被腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的溶酶體酶降解從而釋放DXd，并可避免藥物聚合。

       另外，DXd具有較高的膜穿透性，釋放后的DXd可以穿透至鄰近腫瘤細(xì)胞，通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”發(fā)揮殺傷作用。

       2019年3月，阿斯利康和第一三共簽訂全球合作開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，以首付款13.5億美元+潛在里程碑55.5億美元的金額大筆獲得Enhertu。

       這次的交易總額達(dá)到69億美元，作為回報(bào)阿斯利康將與第一三共平等的分享日本以外的全球利潤(rùn)，對(duì)阿斯利康來(lái)說(shuō)這是其擴(kuò)大腫瘤學(xué)影響的一場(chǎng)豪賭。

       現(xiàn)在看來(lái)是值得。

       三季報(bào)中提到隨著新適應(yīng)癥的獲批以及市場(chǎng)滲透率增長(zhǎng)，Enhertu銷售必將實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定增長(zhǎng)。

       圖4 Enhertu適應(yīng)癥獲批進(jìn)度和主要地區(qū)銷售情況

       來(lái)源：二季度報(bào)

       ● 乳腺癌

       乳腺癌患者中根據(jù)癌細(xì)胞表達(dá)的受體類型可分為三類：HER2陽(yáng)性、HR陽(yáng)性/HER2陰性、和三陰性（ER-PR-HER2-）乳腺癌。

       其中HER2陽(yáng)性乳腺癌患者占比約20%，首選療法是HER2靶向治療，已有多款HER2靶向藥物獲批。

       HER2陰性患者(約占80%)治療選擇相對(duì)有限，HER2低表達(dá)的乳腺癌患者占比約50%。

       ● HER2陽(yáng)性乳腺癌

       2019年12月FDA批準(zhǔn)Enhertu用于治療接受過(guò)2種或以上抗HER2療法治療的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。

       Enhertu與大名鼎鼎的ADC藥物Kadcyla頭對(duì)頭試驗(yàn)的基礎(chǔ)上被FDA獲批，根據(jù)發(fā)表在NEJM的研究顯示（DESTINY-Breast03），Enhertu vs Kadcyla的12個(gè)月PFS率為75.8%vs 34.1%；12個(gè)月OS率為94.1%vs 85.9%；Enhertu vs Kadcyla的ORR為79.7%vs 34.2%，可見Enhertu在頭對(duì)頭研究中展現(xiàn)出遠(yuǎn)超Kadcyla的療效。

       2022年5月FDA批準(zhǔn)Enhertu用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，這些患者曾經(jīng)接受過(guò)一種抗HER2靶向療法的治療。

       ● HER2低表達(dá)乳腺癌

       2022年8月FDA批準(zhǔn)Enhertu用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（免疫組化[IHC]1+或2+/原位雜交[ISH]陰性）乳腺癌成人患者。

       其中HER2低表達(dá)的乳腺癌患者占比約50%，治療手段有限以化療手段為主。Enhertu成為首 個(gè)在HER2-low的人群中做出生存優(yōu)勢(shì)的HER2靶向治療，這有望重新定義HER2-low乳腺癌治療。

       FDA的批準(zhǔn)是基于DESTINY-Breast04 III期試驗(yàn)的結(jié)果。

       在該試驗(yàn)中，與醫(yī)生選擇的化療相比，Enhertu將激素受體陽(yáng)性（HR+）或激素受體陰性(HR-)的HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了50%，PFS：9.9月對(duì)比5.1個(gè)月（HR：0.50；95%CI 0.40-0.63；p<0.0001）。接受Enhertu治療的患者的OS為23.4個(gè)月，而化療組為16.8個(gè)月，Enhertu與化療相比將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%(HR 0.64;95%CI 0.49-0.84;p=0.001).

       ● ?胃癌

       2021年1月FDA批準(zhǔn)Enhertu用于治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者，是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療HER2陽(yáng)性胃癌的ADC藥物。

       Enhertu在美國(guó)和日本的胃癌適應(yīng)癥批準(zhǔn)，均基于開放標(biāo)簽、隨機(jī)2期DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果。研究中，患者（先前接受過(guò)2種或多種方案（包括5-FU、含鉑化療、曲妥珠單抗）但病情進(jìn)展）以2:1的比例隨機(jī)分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究調(diào)查員選擇的化療（紫杉醇或伊立替康單藥治療），每三周一次。結(jié)果顯示，Enhertu組的ORR為51.3%（95%CI:41.9-60.5%）、化療組為14.3%（95%CI:6.4-26.2%）。在一項(xiàng)預(yù)先指定的中期分析中，Enhertu組與化療組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu組的中位OS為12.5個(gè)月、化療組為8.4個(gè)月。

       ● 肺癌

       2022年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Enhertu用于治療攜帶激活性HER2突變的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。這也是FDA批準(zhǔn)治療HER2突變NSCLC的首 款藥物。加速批準(zhǔn)的療效基于DESTINY-Lung02?；颊撸ɑ加胁豢汕谐蜣D(zhuǎn)移的HER2突變非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，并在先前的全身治療后疾病進(jìn)展）通過(guò)靜脈輸注接受Enhertu 5.4mg/kg，每3周一次，直到出現(xiàn)不可接受的毒 性或疾病進(jìn)展。試驗(yàn)結(jié)果顯示客觀緩解率為58%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.7個(gè)月。

       誰(shuí)能與Enhertu一戰(zhàn)？

       在全球以企業(yè)主導(dǎo)的ADC藥物臨床研發(fā)共約350項(xiàng)，中國(guó)約166項(xiàng)，占比約為47%，全球在研ADC藥物的靶點(diǎn)前三分別為HER2、TROP2和CLDN18.2。

       HER2是目前全球ADC藥物開發(fā)的頭號(hào)靶點(diǎn)，全球有接近50款已上市或在研的靶向HER2的ADC藥物，其中有3款已經(jīng)獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla、第一三共的Enhertu還有首 款國(guó)產(chǎn)ADC藥物榮昌生物的RC48（維迪西妥單抗）。

       在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，HER2同樣是ADC研發(fā)的頭號(hào)靶點(diǎn)，Claudin-18.2、Trop-2等靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)亦非常激烈，從研發(fā)進(jìn)度上來(lái)看目前國(guó)內(nèi)的企業(yè)研發(fā)的ADC藥物多數(shù)處于早期研究，進(jìn)展較快的集中于HER2和TROP2等靶點(diǎn)。

       圖5 全球和中國(guó)ADC藥物臨床階段各靶點(diǎn)占比

       來(lái)源：東吳證券

       在國(guó)內(nèi)，榮昌生物自主研發(fā)的HER2ADC維迪西妥單抗已經(jīng)獲批上市用于治療胃癌和尿路上皮癌，還在就治療多種實(shí)體瘤進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、膽道癌、婦科惡性腫瘤、晚期黑色素瘤等。除此之外，恒瑞的SHR-A1811、東曜藥業(yè)的TAA013等也已經(jīng)進(jìn)入3期臨床……

       小結(jié)

       ADC藥物現(xiàn)在是生物醫(yī)藥醫(yī)藥領(lǐng)域最為火熱的賽道之一，Enhertu的大賣必將該賽道的競(jìng)爭(zhēng)推向白熱化，DS-8201的降維打擊不僅讓T-DM1膽戰(zhàn)心驚，后面一眾跟進(jìn)的企業(yè)想要在DS-8201的絞殺下分一杯羹更是談何容易。

       去年百奧泰最終宣布停止ADC項(xiàng)目BAT8001，Ambrx Biopharma宣布考慮到HER2靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局，將HER2 ADC ARX788移出內(nèi)部研發(fā)管線，雖然將與合作伙伴新碼生物繼續(xù)合作推動(dòng)ARX788的開發(fā)，但是能夠在頭對(duì)頭試驗(yàn)中勝出結(jié)果未可知。

       這些故事給所有后來(lái)者都敲響了警鐘。

       目前來(lái)看，無(wú)論是全球還是中國(guó)在整個(gè)ADC領(lǐng)域都存在適應(yīng)癥和靶點(diǎn)扎推的現(xiàn)象，HER2靶點(diǎn)更是成為焦點(diǎn)，DS-8201的優(yōu)異表現(xiàn)讓所有HER2 ADC賽道的玩家都如坐針氈，在ADC領(lǐng)域誰(shuí)有能力與之一戰(zhàn)，我們拭目以待!

       參考資料

       1.ADC爆發(fā)，半年?duì)I收翻倍，阿斯利康......

       2.剛剛！重磅ADC藥物DS-8201，獲NMPA受理，AZ為它花了69億美元！

       3.69億美元！阿斯利康與第一三共達(dá)成腫瘤學(xué)戰(zhàn)略合作，開發(fā)靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物DS-8201。

       4.第一三共將在2022年ESMO年會(huì)上介紹DXd ADC產(chǎn)品組合，全力推動(dòng)腫瘤領(lǐng)域進(jìn)展

       5.第一三共二季度報(bào)、華創(chuàng)證券、東吳證券、國(guó)金證券、FDA等網(wǎng)上公開資料。