概述
耳疾嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，如中耳炎、聽力受損、耳鳴等疾病都影響著患者的生活。而且耳疾的治療也是具有一定挑戰(zhàn)的，尤其是在配方設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開發(fā)方面，這是因?yàn)槎烤哂幸恍┙o藥屏障，而且一些治療手段容易對聽力造成損傷。
本文將簡要概述一下耳部的解剖學(xué)以及生理學(xué)、耳部主要疾病以及目前耳部給藥的主要方法。
耳部結(jié)構(gòu)特征
人的耳部主要由三個(gè)主要部分組成：外耳、中耳和內(nèi)耳，下圖為人耳部解剖學(xué)結(jié)構(gòu)特征。
圖1 人耳部解剖學(xué)結(jié)構(gòu)特征
1 外耳
外耳從耳廓沿耳道延伸至鼓膜，與中耳中間形成了屏障。一個(gè)健康的耳道的環(huán)境是微酸性的，pH值在5.0~5.7之間，在這個(gè)環(huán)境下可以抑制細(xì)菌的生長。
2 中耳
中耳為一含氣的不規(guī)則腔隙，大部分位于顳骨巖部內(nèi)。中耳向外借鼓膜與外耳道相隔，向內(nèi)與內(nèi)耳道相毗鄰，向前借咽鼓管通向鼻咽部。咽鼓管在中耳和上呼吸道之間提供了一條管道，以平衡中耳壓力。
3 內(nèi)耳
內(nèi)耳由耳蝸和前庭組成，耳蝸和前庭分別負(fù)責(zé)聽力和平衡。耳蝸和前庭覆蓋著骨結(jié)構(gòu)，從而限制了外來物質(zhì)的吸收，如治療耳部疾病的藥物。內(nèi)耳給藥途徑存在多個(gè)屏障，其中血-迷路屏障的存在使得內(nèi)耳與身體其他部分隔離，使藥物不能迅速到達(dá)整個(gè)耳蝸，而且圓窗膜和卵圓窗的選擇透過性也很大程度上限制了內(nèi)耳的局部給藥。
耳部給藥屏障
1 鼓膜屏障
藥物遞送到耳部的第一個(gè)主要屏障是鼓膜，鼓膜厚約0.1mm，由外表皮層、內(nèi)粘膜層和含有膠原蛋白的中間纖維層等三層結(jié)構(gòu)組成。由于鼓膜具有角蛋白和富含脂質(zhì)的角質(zhì)層，因此鼓膜除了相對較小和中等親脂性分子外，其他分子都無法透過。
2 圓窗膜及卵圓窗屏障
藥物傳遞到耳朵的第二個(gè)主要屏障包括圓窗膜及卵圓窗，圓窗膜及卵圓窗是位于耳蝸底部的半透膜，將耳蝸與中耳分開。圓窗膜及卵圓窗阻礙了藥物遞送至耳蝸。
人體圓窗膜的平均厚度為70μm，表面積約為2.2平方毫米。由于圓窗膜具有彈性和半透膜特性，所以可以將一些藥物遞送到耳蝸，而遞送效率受藥物分子大小、濃度、溶解度、電荷以及圓窗膜厚度等因素的影響。
卵圓窗位于前庭附近，包含鐙骨和環(huán)狀韌帶。這種結(jié)構(gòu)是藥物進(jìn)入前庭外淋巴的次要途徑。
3 血-迷路屏障
將藥物遞送到耳部的第三個(gè)主要屏障是血-迷路屏障。血-迷路屏障是體循環(huán)和耳蝸之間的理化屏障，與血腦屏障相似。小分子且脂溶性良好的藥物相對容易通過血-迷路屏障，而帶電荷的、水溶性的或具有高分子量藥物一般較難通過血-迷路屏障。血-迷路屏障保護(hù)了耳部免受體循環(huán)中外源性和內(nèi)源性毒素的損害，但也因此使藥物不宜從體循環(huán)遞送至耳蝸。
耳部給藥遞送
耳部給藥具有多種途徑，給藥途徑的選擇取決于疾病種類以及藥物的理化性質(zhì)。一般情況下，耳部給藥途徑可分為全身給藥途徑和局部給藥途徑。
局部給藥在治療耳部疾病中占據(jù)重要的地位。常用的劑型包括滴劑、凝膠劑等形式的抗生素和抗真菌藥物。耳部局部給藥具有多種優(yōu)勢，最顯著的優(yōu)點(diǎn)是能夠獲得比全身給藥更高的的局部藥物濃度。而局部給藥的主要限制是某些藥物具有潛在的耳毒 性，尤其是當(dāng)藥物濃度非常高時(shí)。
1 經(jīng)鼓膜給藥
鼓膜是將藥物遞送到中耳和內(nèi)耳的第一道屏障，所以經(jīng)鼓膜給藥的難點(diǎn)就是使藥物通過完整的鼓膜，然后藥物從耳道擴(kuò)散至中耳以及內(nèi)耳，我們可以使用促滲透劑來促進(jìn)這一過程。
圖2 經(jīng)鼓膜給藥
2 鼓膜給藥
鼓室給藥給藥包括在中耳腔內(nèi)注射藥物，然后藥物從中耳腔內(nèi)擴(kuò)散到耳蝸。藥物擴(kuò)散速度取決于各種因素，如藥物的分子量、構(gòu)型、濃度梯度、親脂性、電荷以及圓窗膜的厚度。
3 耳蝸內(nèi)給藥
與鼓室內(nèi)給藥相比，耳蝸內(nèi)給藥繞過中耳，使藥物直接到達(dá)預(yù)定部位。與其他給藥方法相比，耳蝸內(nèi)給藥可以實(shí)現(xiàn)更好的藥物生物利用度。
表1 耳部局部給藥途徑及其優(yōu)缺點(diǎn)
耳部制劑開發(fā)策略
耳用制劑開發(fā)應(yīng)該根據(jù)疾病、藥物副作用以及患者的需求來開發(fā)最合適的藥物遞送途徑。耳用制劑的開發(fā)應(yīng)遵循基本的制劑開發(fā)原則，確保對每種類型的耳部疾病進(jìn)行安全、有效的特異性治療。
1 外用制劑開發(fā)策略
外用耳部藥物的劑型主要包括滴耳液、凝膠以及乳膏等。藥物可以溶解或分散在水、甘油、乙醇或丙二醇中。溶劑的選擇取決于藥物的溶解度，因?yàn)楸仨毐ＷC一定的藥物濃度，從而減少藥物的使用量。
外用制劑的黏度也很重要，因?yàn)轲ざ葘λ幬镌诟腥静课坏臏魰r(shí)間有較大的影響。我們可以在處方中添加具有一定黏度的輔料，從而增強(qiáng)制劑黏性。耳泡沫劑通常用于改善藥物在耳道中的滯留時(shí)間，例如，環(huán)丙沙星泡沫劑對急性外耳炎的療效優(yōu)于溶液劑。
外用制劑的另一個(gè)重要因素是pH值。一般耳部外用制劑是pH值為3~4的酸性溶液或混懸液。在此pH值下，細(xì)菌生長受到抑制。
2 鼓室內(nèi)給藥制劑開發(fā)策略
耳蝸對體液量和離子組成變化極為敏感，因此鼓室內(nèi)給藥必須保持內(nèi)部體液的穩(wěn)態(tài)。用于鼓室內(nèi)給藥的溶液必須在生理pH范圍內(nèi)，一般在7.1~7.4范圍。此外，配方必須無菌、等滲、無防腐劑，因?yàn)榉栏瘎┛赡苡绊憟A窗滲透性并導(dǎo)致耳蝸細(xì)胞中毒。
鼓室內(nèi)給藥的制劑可以是溶液、混懸液液、水凝膠或納米粒子等劑型。
水凝膠和納米粒子的主要優(yōu)點(diǎn)是它們能夠延長藥物遞送時(shí)間，從而較少給藥頻率。當(dāng)開發(fā)用于鼓室內(nèi)給藥的水凝膠時(shí)，必須評估幾個(gè)重要參數(shù)，即：①使用長細(xì)針的注射難易程度；②水凝膠在中耳的滯留時(shí)間；③藥物釋放和擴(kuò)散曲線；④水凝膠的耳毒 性。
3 耳蝸內(nèi)給藥制劑開發(fā)策略
耳蝸內(nèi)給藥藥物一般通過注射直接進(jìn)入耳蝸，以克服中耳的屏障。與鼓室內(nèi)給藥類似，用于耳蝸內(nèi)給藥的溶液必須在7.1~7.4范圍，配方必須無菌、等滲、無防腐劑，因?yàn)榧词箖?nèi)耳液的微小變化也可能導(dǎo)致耳聾和耳毒 性。
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