百億美金市場爭奪戰(zhàn)，ADC、雙抗、CAR-T的正面交鋒

       雖然九死一生，但腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)一直身處黃金時(shí)代。

       過去十幾年，無論是致病機(jī)理，還是藥物技術(shù)研發(fā)，都取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。

       越來越多的潛在成藥靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，并在臨床上得到積極的驗(yàn)證；各種技術(shù)的交織，讓患者體驗(yàn)前所未有的“療效”沖擊。

       技術(shù)的進(jìn)步，能夠讓藥企憧憬更廣闊的星辰大海，但也有無奈。

       殘酷的商業(yè)世界，不說你死我活，但出發(fā)點(diǎn)自然是“我好，你不好”，新興技術(shù)的競爭只會熾熱化。

       雙抗、ADC、CAR-T，哪一個都潛力十足，但越來越多的藥企涌入同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥，正面交鋒只會愈加頻繁。

       如今，在CD19靶點(diǎn)之后，BCMA也迎來神仙打架的局面。10月25日，強(qiáng)生的BCMA/CD3雙抗Tecvayli在美國獲批上市。

       至此，在BCMA領(lǐng)域集齊了ADC、雙抗、CAR-T技術(shù)“三龍珠”，并且這三種技術(shù)的適應(yīng)癥相同，都是末線治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（難治性多發(fā)性骨髓瘤）。

       “內(nèi)卷”往往是事物發(fā)展的推動力，但這也意味著，有人脫穎而出的同時(shí)，也有人會掉隊(duì)。

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       “翻車”的ADC

       在血液瘤市場，多發(fā)性骨髓瘤是兵家必爭之地。

       這是一種血液疾病，發(fā)病率僅次于最為常見的白血病，排名第二，潛在市場規(guī)模超百億美金。

       盡管化療、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等療法較多，但幾乎所有患者最終仍會復(fù)發(fā)。因此，多發(fā)性骨髓瘤患者對新治療方案有著迫切需求。

       在這一背景下，靶向BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）的藥物成了重要研發(fā)方向。BCMA是腫瘤壞死因子受體超家族的一員，在惡性漿B細(xì)胞中過度表達(dá)，是一個絕 佳的成藥靶點(diǎn)。

       首 個成功的是ADC技術(shù)路線。2020年8月，葛蘭素史克研發(fā)的BCMA ADC藥物Blenrep獲批上市，用于五線治療難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

       單看Blenrep的效果，我們并不能說它的表現(xiàn)很好。根據(jù)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在接受2.5mg/kg劑量的Blenrep單藥治療13個月后，32%的患者實(shí)現(xiàn)了客觀緩解（ORR）。

       雖然響應(yīng)率并不算太高，但考慮到這一數(shù)據(jù)，是基于無藥可醫(yī)的患者群體上取得的，因此依然令市場有所期待。

       當(dāng)時(shí)，華爾街的分析師Geoffrey Porges敲了敲算盤，預(yù)測Blenrep在2021年的全球銷售額將達(dá)到3.77億美元、2024年將達(dá)到19.3億美元，是一款潛在的重磅炸 彈藥物。

       不過，想象和現(xiàn)實(shí)之前還是有著不小的差距的。2021年Blenrep銷售額僅1.22億美元，還不及預(yù)期的一半。

       Blenrep表現(xiàn)不佳，也不算出人意料。一方面，血液腫瘤市場空間本就相對較小，更何況Blenrep布局為末線療法，患者人數(shù)即為有限。

       另一方面，多發(fā)性骨髓瘤市場的競爭激烈。Blenrep上市后第二年，難治性多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域就迎來了實(shí)力選手CAR-T。

       2021年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了BCMA CAR-T療法Abecma上市，適應(yīng)癥同樣是用難治性多發(fā)性骨髓瘤。

       在名為KarMMa的二期臨床試驗(yàn)中，Abecma展現(xiàn)出了72%的客觀緩解率，還有28%的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR）。很顯然，ADC的效果暫時(shí)落了下風(fēng)。

       而2022年2月上市的BCMA CAR-T療法carvykti，更是把治療效果提高到了“天花板”的高度。

       在臨床二期試驗(yàn)中，carvykti 客觀緩解率達(dá)到了98%，更有78%的患者達(dá)到sCR。這意味著，幾乎所有患者都對carvykti有作用。

       在后來者巨大的效果碾壓之下，Blenrep的先發(fā)優(yōu)勢已經(jīng)被消耗殆盡。

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       雙抗和CAR-T的霸主之爭

       在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域，CAR-T地位注定會持續(xù)提升。入局者正越來越多，僅國內(nèi)還包括馴鹿醫(yī)療、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物、西比曼生物等企業(yè)來勢洶洶。

       當(dāng)然，CAR-T療法也并非安枕無憂。

       10月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的BCMA/CD3雙抗Tecvayli，就是CAR-T的強(qiáng)力競爭對手之一。Tecvayli的適應(yīng)癥，同樣是用于五線治療難治性多發(fā)性骨髓瘤。

       在名為MajesTEC-1的二期臨床結(jié)果顯示，在既往接受過多線治療的患者中，患者的客觀緩解率達(dá)到61.8%，其中28.2% 的患者享有完全反應(yīng)或更好的反應(yīng)。

       雖然效果略遜于CAR-T，但這并意味著Tecvayli就無力和CAR-T競爭。因?yàn)椋p抗也有著自己的優(yōu)勢。

       CAR-T療法的Bug在于，需要為患者量身定制，制備過程極其復(fù)雜，導(dǎo)致不是所有的患者都適用，也不是所有的患者等的起。

       所以，我們依然需要一個高效且現(xiàn)成的藥物。這一背景下，可以規(guī)?；僧a(chǎn)的雙抗，無疑是強(qiáng)力補(bǔ)充。

       并且，雙抗的研發(fā)選手也不少，包括岸邁生物、新時(shí)代藥業(yè)、百濟(jì)神州等都在發(fā)起攻堅(jiān)戰(zhàn)，未嘗不會出現(xiàn)實(shí)力更強(qiáng)的選手。

       另外，雙抗的另一個優(yōu)勢在于，可以給CAR-T“斷后”。

       盡管CAR-T的上市使得多發(fā)性骨髓瘤的治療效果大幅上升，但這一疾病依然無法治愈，大多數(shù)患者都會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

       連CAR-T都無效之后，患者還有什么治療可選呢？答案就是雙抗。

       在2021年ASH年會上的一項(xiàng)回顧性研究表明，給BCMA CAR-T治療后復(fù)發(fā)的患者使用雙抗，總體緩解率能夠達(dá)到45%。

       這也意味著，在CAR-T和雙抗的對峙中雙方各有優(yōu)劣勢。

       / 03 /

       既有競爭又有協(xié)同

       在BCMA靶點(diǎn)上，ADC、CAR-T、雙抗技術(shù)又一次實(shí)現(xiàn)了正面交鋒。

       當(dāng)然，在這場交鋒背后，不同技術(shù)路線之間并不是完全的競爭關(guān)系，同時(shí)還伴隨著合作關(guān)系。

       正如上文所說，從療法方面，CAR-T和雙抗就是互補(bǔ)關(guān)系。實(shí)際上，不僅是療效，因?yàn)閮r(jià)格、依從性等諸多問題的存在，不同藥物都會有自己的生存空間。

       比如價(jià)格方便，不同技術(shù)的成本必然不同，導(dǎo)致價(jià)格差異較大。CAR-T是出了名的貴，天花板carvykti售價(jià)達(dá)到46.5萬美元，Abecma的售價(jià)稍低一些也需要41.95萬美元。

       雙抗Tecvayli的單價(jià)雖然稍低，每月約為39500美元。但是與CAR-T只需要使用一次不同，患者需要每周使用Tecvayli一次，直到疾病出現(xiàn)進(jìn)展。

       如果其效果能夠持續(xù)9至10個月，那么患者需要花費(fèi)的總價(jià)在35.5萬美元至39.5萬美元之間，也并不便宜。

       相比之下，Blenrep或許能夠?yàn)榛颊咛峁└?jīng)濟(jì)的選擇。對于一個體重80公斤的患者而言，Blenrep每月的治療費(fèi)用為23900美元，比Tecvayli優(yōu)惠了近一半。

       再比如，從便利性上來說CAR-T只需要輸注一次，而雙抗Tecvayli需要每周輸注，Blenrep則是每三周輸注?；颊叨钥梢愿鶕?jù)自己的需求，選擇最合適自己的療法。

       不同技術(shù)路徑的產(chǎn)品交織在一起，為患者提供了一個全方位、多選擇的產(chǎn)品矩陣。不同產(chǎn)品之間既有競爭關(guān)系，也有合作互補(bǔ)的關(guān)系。

       當(dāng)然，互補(bǔ)終究有個先后次序。不同位次的產(chǎn)品，能夠達(dá)到的天花板也必然有所差異。從這個角度來說，有人脫穎而出的同時(shí)，也有人必然會掉隊(duì)。

       不過，靶向BCMA的ADC、CAR-T、雙抗獲批的還都是末線適應(yīng)癥，患者群體并不算太大。要想真正在難治性多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域?yàn)R起更大的水花，還需要向更前線的治療突圍。

       那么，在人才輩出的BCMA的靶點(diǎn)上，究竟誰能笑到最后呢？我們拭目以待。