眼部給藥怎么辦？淺析滴眼劑與原位水凝膠

       在治療眼部疾病如感染、炎癥、青光眼、干眼癥和過(guò)敏時(shí)，滴眼液是首選治療方法。滴眼劑能夠以最簡(jiǎn)單和侵入性最小的方式將藥物遞送到眼睛前部，然而這是滴眼劑的優(yōu)勢(shì)也是劣勢(shì)：眼睛是一套具有獨(dú)特的生理和解剖結(jié)構(gòu)的器官，滴眼劑受到眼部生理結(jié)構(gòu)的限制，往往是藥物損失大、生物利用度低。本文主要從滴眼劑給藥障礙，解決路徑角度出發(fā)，對(duì)用于滴眼劑的原位水凝膠進(jìn)行介紹。

       復(fù)雜的層疊結(jié)構(gòu)

       是滴眼劑給藥的阻礙

       1 淚膜：迥異的三層結(jié)構(gòu)

       滴眼劑的給藥阻礙從第一滴液體進(jìn)入眼部就出現(xiàn)了，當(dāng)?shù)窝蹌┑稳霑r(shí)眼睛會(huì)發(fā)生眨眼反射，帶來(lái)的淚液增加會(huì)沖刷掉大部分的滴眼劑，而后殘留滴眼劑才有機(jī)會(huì)與在眼睛上的淚膜混合。

       淚膜是一個(gè)特殊的透明流體層，覆蓋在眼表，具有屈光、保護(hù)眼睛角膜，排出代謝產(chǎn)生的異物，抵御外界微生物侵襲的作用。淚膜的結(jié)構(gòu)從外而內(nèi)是外層油相、中間層水相和內(nèi)粘蛋白層。這種特殊的三層結(jié)構(gòu)，除了水相和油相會(huì)產(chǎn)生都對(duì)藥物的阻礙作用外，粘蛋白層負(fù)電荷大分子結(jié)構(gòu)，也可以通過(guò)靜電相互作用吸引或排斥藥物。

       淚膜限制藥物生物利用度的另一個(gè)因素就是轉(zhuǎn)運(yùn)速率，滴眼劑滴入后淚膜轉(zhuǎn)運(yùn)率增加，導(dǎo)致藥物分子通過(guò)鼻、淚液引流而被快速清除。滴眼液滴入后兩分鐘后，約60%的活性成分通過(guò)所有這些機(jī)制被消除。8分鐘后，活性成分僅僅剩余千分之一，15-25分鐘后，角膜表面上的所有活性成分被清除。

       2 角膜和鞏膜/結(jié)膜組織：不止于結(jié)構(gòu)的阻礙

       角膜和鞏膜/結(jié)膜組織也是藥物進(jìn)入前房的主要障礙。對(duì)于青光眼和葡萄膜炎這些疾病，通常滴眼劑只有不到5%的部分能夠有效地輸送到前房。

       角膜是一種透明的組織，由三層組成：外層上皮、中間基質(zhì)和內(nèi)層內(nèi)皮。角膜上皮為疏水層，是親水性藥物的滲透屏障。上皮細(xì)胞中藥物外排泵和細(xì)胞色素P450酶是導(dǎo)致藥物生物利用度低的另一個(gè)原因。此外，占角膜體積的90%的是中間的基質(zhì)，與上皮相比，具有高度親水性，限制了疏水藥物的滲透。最后，最內(nèi)層的內(nèi)皮卻是疏水性屏障。

       結(jié)膜和鞏膜是角膜周圍的組織，它們也會(huì)限制藥物滲透到前房。但與角膜組織相比，結(jié)膜和鞏膜的阻礙性較低，但周圍血管的存在通過(guò)全身途徑促進(jìn)藥物清除。

       原位水凝膠技術(shù)

       為了提高滴眼劑局部給藥的療效，過(guò)去通常用高濃度藥物和反復(fù)滴注，來(lái)達(dá)到預(yù)期的治療效果，但這種方式會(huì)導(dǎo)致副作用增加和患者依從性變差。為了提高局部給藥時(shí)的眼部生物利用度，在分析降低滴眼劑生物利用度的原因后通常采用了兩種主要策略：（1）增加藥物在角膜前滯留時(shí)間；（2）提高角膜、鞏膜/結(jié)膜的藥物滲透性。

       原位凝膠技術(shù)的使用的可以增加藥物在眼表面的滯留時(shí)間，減少通過(guò)鼻淚管引流的損失，但傳統(tǒng)的劑型配方可能導(dǎo)致視力模糊、眼瞼結(jié)痂和流淚的問(wèn)題。在近幾年的研究中刺激響應(yīng)材料已應(yīng)用于開(kāi)發(fā)新型的原位膠凝系統(tǒng)。原位凝膠以液體形式使用，在眼睛表面的環(huán)境（如熱，pH）刺激下觸發(fā)溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變，起到更好的治療效果，下文對(duì)原位凝膠技術(shù)的新應(yīng)用進(jìn)行介紹：

       1 熱相應(yīng)

       目前常用的熱響應(yīng)膠凝系統(tǒng)，主要應(yīng)用泊洛沙姆（Poloxamers）、聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）、木葡糖等。

       泊洛沙姆（商品名Pluronic），是一種合成、非離子和兩親性聚合物，由疏水性聚環(huán)氧丙烷（PPO）嵌段和兩個(gè)親水性聚環(huán)氧乙烷（PEO）組成。泊洛沙姆188和407均經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于各種化妝品、工業(yè)和制藥應(yīng)用。泊洛沙姆的特點(diǎn)是生物相容性好、無(wú)毒 性，當(dāng)以低濃度分散在水溶液中時(shí)，泊洛沙姆形成膠體制劑，可以降低表面張力，從而增加藥物滲透。當(dāng)濃度高于15%（w/w）時(shí)，泊洛沙姆在室溫（~20℃）下為液體，在眼睛溫度（~32℃）下形成無(wú)色透明凝膠。

       隨著泊洛沙姆的濃度的增加，角膜前滯留時(shí)間增加，但配制原位凝膠所需的高濃度可能會(huì)引起眼部刺激。因此，在泊洛沙姆中添加了纖維素類衍生物等增粘劑，以降低其濃度，而不改變膠凝性能。研究表明，在環(huán)丙沙星眼用凝膠中將HPMC(羥丙基甲基纖維素)或HEC(羥乙基纖維素)添加到基于泊洛沙姆的原位凝膠中，可顯著提高其粘液粘附性能和環(huán)丙沙星的釋放。

       PNIPAAm是一種合成聚合物，可在大約33°C的水溶液中發(fā)生可逆的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，低于該溫度，PNIPAAm是水溶性，高于該溫度，它能夠形成凝膠。然而，PNIPAAm不可生物降解，限制了其用于滴眼劑配方。因此，PNIPAAm的使用需要將其接枝到天然聚合物上，以獲得安全且可生物降解的原位凝膠。以PNIPAAm—HA（透明質(zhì)酸）原位凝膠中負(fù)載氯胺康唑后，觀察到白色念珠菌感染的治愈率明顯更高。

       此外，研究表明原位凝膠滴注后沒(méi)有發(fā)生眼部刺激反應(yīng)。與其他熱響應(yīng)聚合物相比，PNIPAAm具有高效的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，凝膠的使用改善了角膜前滯留時(shí)間，從而增加了角膜上的藥物水平，但PNIPAAm在溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變后是不透明的，會(huì)影響患者的視力。

       木聚糖是一種可溶性好的天然多糖，來(lái)源于羅望子種子。當(dāng)經(jīng)過(guò)β-半乳糖苷酶部分降解時(shí)，該聚合物表現(xiàn)出熱響應(yīng)特性，可以通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物的濃度調(diào)節(jié)其溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度?；谀揪厶?mdash;毛果蕓香堿原位凝膠的研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)匹羅卡品制劑相比，1.5%的木聚糖基原位凝膠縮瞳效果更持久。

       2 pH相應(yīng)

       眼表面的pH為中性，一些pH響應(yīng)材料具有在酸性pH下為液體的性質(zhì)，并在pH增加時(shí)經(jīng)歷溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。卡波姆（Carbopol）和殼聚糖均為pH響應(yīng)材料，已廣泛用于眼用藥物輸送原位凝膠的開(kāi)發(fā)。

       Carbopol，也稱為Carbomer（卡波姆），是一種由聚（丙烯酸）交聯(lián)衍生的合成聚合物。Carbopol是一種pH敏感型聚合物，在低于5.5的pH值下呈液體形式，并能夠在高于該pH值時(shí)形成半固態(tài)凝膠。

       配制原位凝膠需要高濃度的Carbopol，其酸性可能對(duì)眼睛有毒，所以在開(kāi)發(fā)中常常添加纖維素衍生物，降低Carbopol的濃度。已開(kāi)發(fā)出Carbopol-HPMC-培氟沙星原位凝膠，能夠增加角前滯留時(shí)間。在給藥24小時(shí)后，培氟沙星濃度高于最低抑制濃度，且Carbopol-HPM-培氟沙星原位凝膠滴注后未出現(xiàn)眼部刺激。

       殼聚糖是一種線性氨基多糖，由甲殼素衍生而來(lái)，甲殼素是甲殼類動(dòng)物、昆蟲(chóng)和微生物外殼的主要成分，是地球上僅次于纖維素的第二大天然聚合物。殼聚糖只能在酸性環(huán)境中可溶于水溶液，當(dāng)pH>6.2時(shí)，殼聚糖可以出現(xiàn)溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變。殼聚糖的純度和批次穩(wěn)定性大大限制了其市場(chǎng)應(yīng)用，目前更多是將其Carbopol等材料聯(lián)合使用，Carbopol和殼聚糖的聯(lián)合用于遞送噻嗎洛爾的原位凝膠。結(jié)果表明配制的原位凝膠具有更高且更持久的降眼壓效果。

       3 離子響應(yīng)凝膠系統(tǒng)

       人類淚液由不同的單價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子組成，尤其是Na+、Mg2+和Ca2+。離子響應(yīng)材料在陽(yáng)離子的存在下發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，在這些離子相應(yīng)材料中，結(jié)冷膠、黃原膠和海藻酸鹽已被廣泛用于開(kāi)發(fā)用于眼部藥物遞送的原位凝膠。

       結(jié)冷膠（也稱為Gellite）和黃原膠分別由鞘氨醇單胞菌和黃單胞菌產(chǎn)生的天然衍生陰離子聚合物。由于淚膜中存在陽(yáng)離子，這些液體聚合物接觸眼睛時(shí)形成凝膠。

       在目前已經(jīng)上市的藥物中，有馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼劑（Timolol Maleate Ex，瑞士Sandoz Inc.）、0.25%噻嗎洛爾凝膠（美國(guó)Valeant Pharms LLC））和莫西沙星滴眼液（Moxeza，瑞士諾華）。Moxeza滴眼液的研究結(jié)果表明，基于結(jié)冷膠的原位凝膠在房水中的莫西沙星濃度比普通凝膠高6倍。

       海藻酸鹽是一種從棕色海藻中分離的天然陰離子親水多糖。它由與R-L-古洛糖醛酸單元連接的β-D-甘露糖醛酸組成。海藻酸鈉可與淚膜中存在的陽(yáng)離子如Ca2+相互作用形成凝膠。海藻酸鈉已在臨床上用于不同的眼科制劑，如Mikelan La（1%鹽酸卡特洛爾，日本大冢制藥）、Mikeluna（1%鹽酸卡特洛爾，日本大坂制藥）。此外基于海藻酸-HMP-加替沙星的原位凝膠可以也與纖維素一起用作的增粘劑，具有更好的角前滯留時(shí)間。

       結(jié)論與展望

       滴眼液是許多眼部疾病的首選給藥方法，與其他治療方法相比，它具有易于使用且成本相對(duì)較低的特點(diǎn)，滴眼液的使用需要嚴(yán)格的劑量方案，但存在眼組織中獲得的有效濃度、副作用、耐受性問(wèn)題、毒 性副作用這些主要限制因素。

       在過(guò)去的幾十年中，各種滴眼液的改進(jìn)技術(shù)已經(jīng)上市并用于治療眼部疾病。其中原位凝膠系統(tǒng)具有成本效益高、易于生產(chǎn)、生物相容性好的特點(diǎn)，使其成為滴眼液開(kāi)發(fā)的首選。

       原位凝膠具有特殊溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，其粘度在與眼睛接觸時(shí)增加，限制了通過(guò)鼻淚管引流的藥物清除，可以增加藥物在眼表面停留時(shí)間的潛力，從而改善其治療效果。但高粘性凝膠也會(huì)導(dǎo)致視覺(jué)模糊，也是限制其使用的一個(gè)因素。

       此外，由于原位形成凝膠提高治療效果方式主要通過(guò)提高滴眼劑在眼部停留的時(shí)間，在提高組織滲透性方面仍有所不足，特別是原位凝膠滴眼劑在控制藥物釋放，克服藥物的“突釋效應(yīng)”上還有很多可以提高的地方。在這方面的研究主要集中在納米制劑的研究的，但納米技術(shù)的應(yīng)用還需要進(jìn)行更多的研究和開(kāi)發(fā)，更多的投入到提高藥物的滲透率和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)上。

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