200億市場“狼煙四起”，骨質(zhì)疏松研發(fā)賽一觸即發(fā)！誰能稱霸？

       曾經(jīng)有一份絕 佳的治療機(jī)會擺在我面前，我卻沒有珍惜。

       直到錯過了以后，才追悔莫及。

       如果上天能夠再給我一次重來的機(jī)會，我會說一句“我抓緊吃藥！”

       這段話雖然是個玩笑，但對于骨質(zhì)疏松患者來說，很可能是現(xiàn)實(shí)。

       據(jù)了解，骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)早期通常沒有明顯臨床表現(xiàn)，患者往往在出現(xiàn)疼痛、脊柱變形和骨折等情況后才發(fā)現(xiàn)自己患病，因此被認(rèn)為是“沉默的殺手”。

       “殺手”無處不在！破解殺機(jī)的骨質(zhì)疏松藥物，進(jìn)展如何？200億市場“狼煙四起”，誰能稱霸？

       200億市場“狼煙四起”

       據(jù)2018年我國國家衛(wèi)健委發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國骨量減少及OP患者數(shù)量已達(dá)到3億以上，50歲以上人群OP患病率為19.2%。而65歲以上人群OP患病率達(dá)到32.0%，其中女性為51.6%。

       隨著全球老齡化的加劇，OP已成全球最重要的健康科學(xué)問題之一。2018年全球骨質(zhì)疏松癥藥物市場規(guī)模高達(dá)115億美元。

       而我國是全球骨質(zhì)疏松癥患者人數(shù)最多的國家。2017年，我國骨質(zhì)疏松藥物市場規(guī)模已超過200億元。

       目前，藥物是治療骨質(zhì)疏松的最 佳手段之一。

       按作用機(jī)制，目前臨床上的OP治療藥物大致可分為：

       骨骼健康基礎(chǔ)用藥、骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、鈣吸收促進(jìn)劑以及其他機(jī)制類藥物。

       ● 骨骼健康基礎(chǔ)用藥

       主要為鈣劑和維生素D，主要用于兒童和青少年。鈣吸收促進(jìn)劑包括骨化三醇、阿法骨化三醇。

       ● 骨吸收抑制劑

       主要包括降鈣素類（鰻魚降鈣素和鮭魚降鈣素）、雙磷酸鹽類、地舒單抗和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（如雷洛昔芬）。

       ● 促進(jìn)骨形成藥物

       包括特立帕肽和阿巴洛肽，主要治療人群是對其他治療藥物不敏感的嚴(yán)重OP患者和越來越年輕化的絕經(jīng)后女性O(shè)P患者。

       表1 部分抗骨質(zhì)疏松癥藥物及其分類

       資料來源：公開資料

       ● ?鈣吸收促進(jìn)劑

       是改善OP患者常用的一種藥物干預(yù)方式，其中艾地骨化醇是一種新型的活性維生素D3類似物，具有創(chuàng)新突破的雙重作用機(jī)制，不僅可有效抑制皮質(zhì)內(nèi)骨吸收，增加皮質(zhì)周長、體積骨密度和股骨頸皮質(zhì)骨量，從而改善股骨頸的生物力學(xué)特性，還能有效促進(jìn)骨塑形，最終可提高骨小梁連續(xù)性，增強(qiáng)骨小梁的形成，更有效的降低骨折風(fēng)險。

       2020年12月，羅氏旗下日本中外制藥株式會社開發(fā)的艾地骨化醇軟膠囊在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后女性O(shè)P，商品名為艾地羅。

       原研骨化醇軟膠囊市場表現(xiàn)不錯，據(jù)悉其2020年全球銷售額高達(dá)8.89億美元。

       然而，艾地骨化醇即將實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，今年10月9日，泰豐生物已取得艾地骨化醇軟膠囊首仿生產(chǎn)批件。

       ● ?雙膦酸鹽類

       是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗OP藥物，它們是焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團(tuán)。

       由于與骨骼羥磷灰石有高度親和力，雙膦酸鹽特異性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上，抑制破骨細(xì)胞的成熟與活躍，從而抑制骨吸收。不僅可以防止骨丟失，雙膦酸鹽還可以使骨量增加，提高腰椎和髖部骨密度，降低椎體及髖部等部位骨折風(fēng)險。

       目前，雙膦酸鹽類藥物已從第一代發(fā)展到第三代，國內(nèi)臨床應(yīng)用成熟的品種有10多個，如第一代的依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉；第二代的氯膦酸鈉、帕米膦酸鈉，第三代的阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、伊班膦酸鈉和英卡膦酸鈉。

       近年來，國內(nèi)雙膦酸鹽類藥物市場整體保持增長趨勢，但增長速度已經(jīng)放緩，據(jù)悉2020年銷售額為30.04億元。

       從具體品種來看，第三代的唑來膦酸、伊班膦酸鈉市場占比較大。

       地舒單抗也是抗OP藥物中一顆新星，它是一種靶向RANKL的全人化單克隆IgG2抗體，被批準(zhǔn)用于具有骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性O(shè)P，以及用于治療具有骨折高風(fēng)險的OP男性患者，增加骨量，商品名為Prolia。

       研究顯示，采用地舒單抗治療3年可顯著降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險達(dá)68%，降低再骨折風(fēng)險46%，治療10年可降低再骨折風(fēng)險達(dá)到59%。

       一項(xiàng)隨訪10年的研究發(fā)現(xiàn)地舒單抗可持續(xù)增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，并降低其椎體和髖部等骨折的風(fēng)險。

       而且，地舒單抗還被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件的預(yù)防（SREs）、骨巨細(xì)胞瘤(GCTB)成人和骨骼成熟的青少年患者的治療以及對雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血癥（HCM），商品名為Xgeva。

       地舒單抗由安進(jìn)研發(fā)，上市后銷售額一路攀升，Proli 2021年全球銷售額高達(dá)32.48億美元。然而，地舒單抗于2020年6月才被NMPA批準(zhǔn)用于治療骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女的OP，商品名為普羅力。

       目前，國內(nèi)有十余家企業(yè)開始布局地舒單抗生物類似物市場，其中齊魯制藥、博安生物和邁威生物已先后遞交其生物類似物上市申請。

       表2 近年來Prolia銷售情況（億美元）

       促進(jìn)骨形成藥物中的特立帕肽、阿巴洛肽均屬于甲狀旁腺激素（PTH）類似物，不過僅特立帕肽在國內(nèi)獲批。

       特立帕肽最初由禮來開發(fā)，被批準(zhǔn)用于治療具有高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女及男性O(shè)P患者，商品名為Porteo。

       據(jù)悉，Porteo銷售額于2017年達(dá)到峰值（17.49億美元），但近幾年銷售額開始下滑，2021年下降至8.02億美元。

       誰能笑傲“骨質(zhì)疏松”江湖？

       除了禮來的特立帕肽，目前聯(lián)合賽爾、信立泰開發(fā)的特立帕肽相關(guān)產(chǎn)品也已在國內(nèi)獲批。

       ● ?阿巴洛肽

       最初由法國Ispen開發(fā)，后授權(quán)給Radius Health，2017年4月被FDA批準(zhǔn)用于具有骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后OP女性患者，商品名為Tymlos。

       據(jù)悉，Tymlos的銷售額已由2017年的12百萬美元攀升至2020年的208.40百萬美元。

       而且，近年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)了一款抗OP新藥，即安進(jìn)/優(yōu)時比Evenity（Romosozumab）。

       該藥是一種靶向骨硬化蛋白（Wnt信號通路抑制劑）的人源化IgG2單克隆抗體，通過與骨硬化蛋白結(jié)合，拮抗其活性，阻斷sclerostin-LRP-5/6通路，從而促進(jìn)新骨形成并減少骨吸收。

       研究發(fā)現(xiàn)，該藥能夠增加脊柱、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸骨密度，療效優(yōu)于特立帕肽和阿屈膦酸鹽。而且，該藥能夠增加骨形成標(biāo)志物，減少骨吸收標(biāo)志物。

       ● ?Romosozumab

       2019年1月，Romosozumab率先在日本被批準(zhǔn)用于降低骨折高危男性和絕經(jīng)后女性O(shè)P患者的骨折風(fēng)險并增加骨密度，2019年4月在美國被批準(zhǔn)用于治療有OP骨折史、伴多骨折危險因素或經(jīng)其他治療方案失敗（或藥物不耐受）絕經(jīng)后女性的OP。

       該藥通過皮下注射給藥，每月一次。

       據(jù)悉，在美國市場，Romosozumab定價為每劑1825美元，12個月療程合計(jì)達(dá)21900美元。據(jù)安進(jìn)財(cái)報，Evenity 2020年、2021年銷售額分別為3.5億美元、5.30億美元。

       此外，目前全球還有幾款在研OP藥物。

       如創(chuàng)勝集團(tuán)的TST002(Blosozumab)（II期臨床）、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1222（I期臨床）、信立泰的SAL056（III期臨床）和聯(lián)康集團(tuán)的Uni-PTH。

       ● ?TST002(Blosozumab)

       是一種針對嚴(yán)重OP的人源化抗硬骨素單抗，具有增強(qiáng)骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用，可促進(jìn)骨骼形成并抑制骨質(zhì)流失，從而能快速提升骨骼密度和增加骨骼強(qiáng)度。該藥是由禮來最早研究開發(fā)，2019年創(chuàng)勝集團(tuán)獲得其在大中華區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。

       ● ?SHR-1222

       也是一款靶向硬骨的單抗藥物。在OVX模型中，SHR-1222結(jié)合并抑制硬骨素，具有競爭性的體內(nèi)療效。SHR-1222劑量依賴性地增加全身和腰椎骨密度。

       ● ?SAL056

       是信立泰開發(fā)的每周注射一次特立帕肽凍干制劑，用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女OP的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期。

       ● ?Uni-PTH

       是一種合成代謝（骨骼生長）劑，用于治療骨質(zhì)疏松及骨痛。其治療機(jī)制與市面上現(xiàn)有的產(chǎn)品有極大差別。相較于抑制骨吸收的產(chǎn)品，Uni-PTH可有效刺激靜止的骨表面生成新骨。

       過刺激新骨生成，Uni-PTH可以在六個月的治療期間快速提升骨骼品質(zhì)并恢復(fù)骨質(zhì)密度，因此降低骨折風(fēng)險和骨痛情況，對于中重度骨質(zhì)疏松和骨痛患者特別有效。

       而且，第二代Uni-PTH在第一代Uni-PTH的基礎(chǔ)上進(jìn)行了劑型改良，更方便患者使用。