創(chuàng)造$37億骨髓纖維化治療藥物，Incyte 的JAK激酶抑制劑專利布局牛在哪里？

       Incyte（因賽特）公司磷酸蘆可替尼片是全球首 個(gè)上市的JAK抑制劑產(chǎn)品，2011年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化；2021年9月獲FDA批準(zhǔn)的磷酸蘆可替尼乳膏是首 個(gè)獲準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎的外用JAK抑制劑。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)，2022年7月14日CDE受理了正大天晴遞交的磷酸蘆可替尼片上市申請，成為首家報(bào)產(chǎn)該$37億骨髓纖維化治療藥物品種的本土藥企。

       FDA于2018年5月批準(zhǔn)因塞特公司與禮來公司合作開發(fā)的巴瑞替尼片劑用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對托伐替布構(gòu)成競爭。與托伐替布對JAK3抑制活性最高形成反差，巴瑞替尼對JAK3的抑制活性最低。

       與輝瑞相比，Incyte（因賽特）公司的JAK激酶抑制劑化合物專利布局主要圍繞JAK1與/或JAK2開展研究，而且靶點(diǎn)更加精細(xì)化、結(jié)構(gòu)母核更加多元化值得借鑒。

       意外的是，因賽特沒有就JAK激酶抑制劑晶型申請相關(guān)專利。不過雖然未就晶型專利進(jìn)行布局，但磷酸蘆可替尼專利的授權(quán)為新鹽型專利布局的策略也值得借鑒。請看下文。

       化合物專利整體分析

       注：

       a 專利公開號/公告號納入優(yōu)先順序?yàn)椋篊N……B/C(授權(quán)公告)>CN……A（申請公開）>US……BX>EP……BX>US……AX>EP……BX>其他，嚴(yán)格意義上講，僅有申請公開者應(yīng)當(dāng)被稱為“專利申請”，本文統(tǒng)稱為“專利”。

       b, d 摘自從屬權(quán)利要求的優(yōu)選化合物如下表所示：

       c 僅有定性的抑制活性描述，而無定量數(shù)據(jù)

       e 蘆可替尼的化合物專利

       f 僅以分段數(shù)值范圍的形式披露了化合物對酶的IC50值，此處所列為最低范圍，且多于5個(gè)化合物符合這一標(biāo)準(zhǔn)

       g 披露抑制活性的化合物≤5個(gè)

       從上表不難發(fā)現(xiàn)，Incyte公司的JAK激酶抑制劑化合物專利布局存在以下特點(diǎn)：

       1.主要圍繞JAK1與/或JAK2開展研究

       雖然US8871753B2、US8765727B2涉及JAK3與TYK2的相關(guān)抑制活性數(shù)據(jù)，但前者僅披露了部分化合物對此兩種酶的抑制活性，而后者披露的化合物對JAK3與/或TYK2的選擇性不及JAK1、JAK2。此外，上述兩件專利均未在中國，且無化合物進(jìn)一步開發(fā)的報(bào)道。

       2.靶點(diǎn)精細(xì)化

       因賽特公司在2020年申請了多件JAK2 V617F抑制劑化合物專利。Pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索到的關(guān)于JAK2 V617F的文獻(xiàn)最早發(fā)表于2005年，并指出該突變是與骨髓增生疾病相關(guān)的重要分子事件。因賽特公司對這一突變的深度開發(fā)與其蘆可替尼最早獲批的適應(yīng)證（骨髓纖維化）一脈相承。

       3.結(jié)構(gòu)母核多元化

       由于因賽特公司的JAK激酶抑制劑化合物專利數(shù)量多于輝瑞公司，而且主要圍繞JAK2展開，因此前者的結(jié)構(gòu)母核更加豐富，除了輝瑞公司應(yīng)用最多的以吡咯并嘧啶為代表的五元環(huán)稠合六元環(huán)母核，因賽特公司對稠合三環(huán)、稠合四環(huán)、大環(huán)、單環(huán)母核的開發(fā)成為該公司JAK激酶抑制劑專利布局的一大特色。

       4.技術(shù)效果撰寫方式值得斟酌

       因賽特公司大部分專利均以數(shù)值范圍的形式披露相關(guān)化合物對各酶的IC50，筆者認(rèn)為這種撰寫方式最大的弊端在于難以與審查員指定的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行直觀的比較，從而為創(chuàng)造性審查意見的答復(fù)埋下隱患。

       單個(gè)化合物專利優(yōu)選實(shí)施例分析

       US8513270B2以數(shù)值范圍的形式披露了77個(gè)化合物對HTS-JAK2-HTRF-2、JAK2-INA61、JAK2-JAK1-HTRF2、JAK2-JAK3-HTRF2與JAK2-TF1-BC RABL1中至少三個(gè)靶點(diǎn)的IC50值，隨機(jī)節(jié)選的對四個(gè)靶點(diǎn)的IC50值均≤500nM（最低范圍）的化合物如下所示。

       CN101932582B聲稱蘆可替尼及其磷酸鹽對JAK1~JAK3中任意一種激酶的IC50值均<50nM。

       CN101815717B披露了4種化合物對JAK1~3的IC50，結(jié)果如下表所示。

       CN101910152B以數(shù)值范圍的形式披露了340余個(gè)化合物對JAK2的IC50值，均<100nM，任意節(jié)選的化合物如下所示。

       CN102026999B為巴瑞替尼的化合物專利，其聲稱包括巴瑞替尼在內(nèi)的62種化合物對JAK1~JAK3中的至少一種酶的IC50值<60nM，其中，僅巴瑞替尼相關(guān)技術(shù)方案獲授權(quán)。產(chǎn)品說明書指出，巴瑞替尼對JAK1、JAK2與TYK2的抑制活性顯著高于其對JAK3的抑制活性。

       US8871753B2共披露了近280個(gè)化合物對包括JAK1與JAK2在內(nèi)的至少兩種激酶的IC50值，還披露了多個(gè)化合物對ALK的抑制活性，綜合考慮對JAK1的抑制活性與選擇性的5個(gè)優(yōu)選化合物如下所示。

       US8765727B2披露了19個(gè)化合物對JAK1~3以及TYK2與ALK的抑制活性，綜合考慮對JAK2的抑制活性與選擇性的5個(gè)優(yōu)選化合物如下所示。

       CN106967070A披露了2個(gè)化合物的異構(gòu)體對JAK1與JAK2的抑制活性，結(jié)果如下表所示。

       CN102458581B披露了近200種化合物對JAK1的IC50（數(shù)值范圍形式，大部分IC50≤50nM），以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)的比值（R），綜合對JAK1的抑制活性與選擇性最優(yōu)選的5個(gè)化合物如下所示。

       US9249145B2以數(shù)值范圍的形式披露了近200種化合物對JAK1與JAK2的抑制活性，對兩種酶的IC50均<10nM的示例化合物如下所示。

       CN102844317B僅披露了3個(gè)化合物對JAK1（IC50值均<2nM）與JAK2（IC50均<1nM）的抑制活性，所述3個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。

       CN102985417B披露了近400個(gè)化合物對JAK1、JAK2的抑制活性，以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)的比值（R），綜合考慮對JAK1的活性與選擇性，最優(yōu)的5個(gè)化合物如下所示。

       US9034884B2以數(shù)值范圍的形式披露了了30余個(gè)化合物對JAK1與JAK2的IC50，綜合考慮對JAK1的抑制活性與選擇性優(yōu)選的5個(gè)化合物包括但不限于如下表所示。

       實(shí)施例3、21、26、27的IC50(JAK1)<5nM，IC50(JAK2)>100nM；實(shí)施例2的IC50(JAK1)<5nM，IC50(JAK2)在25~100nM之間。

       US10640506B2以數(shù)值范圍的形式披露了>170個(gè)化合物對JAK1與JAK2的IC50，綜合考慮對JAK1的活性與選擇性而優(yōu)選的5個(gè)化合物（IC50(JAK1)<5nM，IC50(JAK2)>100nM）包括但不限于：

       CN103797010B以數(shù)值范圍的形式披露了40余個(gè)化合物對JAK1與JAK2的IC50以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值，所有化合物的IC50(JAK1)均≤10nM，R值均>10。隨機(jī)從從屬權(quán)利要求中節(jié)選的5個(gè)化合物如下所示。

       US9359358B2以數(shù)值范圍的形式披露了100個(gè)化合物對JAK1的IC50（大部分<10nM）與IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R，均≥10），隨機(jī)節(jié)選的5個(gè)IC50(JAK1)<10nM的化合物如下所示。

       US9193733B2以數(shù)值范圍的形式披露了50個(gè)化合物對JAK1與JAK2的IC50與IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R），其中所有化合物的IC50(JAK1)均<20nM，且R值均≥10，故從從屬權(quán)利要求中隨機(jī)節(jié)選的5個(gè)化合物如下所示。

       CN104918945B以數(shù)值范圍的形式披露了約100種化合物對JAK1與JAK2的IC50以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R）。隨機(jī)節(jié)選的5個(gè)IC50(JAK1)≤100nM且R>10的化合物如下所示。

       CN105452239B以數(shù)值范圍的形式披露了17個(gè)化合物對JAK1與JAK2的IC50以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R，均>10），隨機(jī)節(jié)選的5個(gè)IC50(JAK1)≤300nM的化合物如下所示。

       US2021395251A1以數(shù)值范圍的形式披露了24個(gè)化合物對JAK2 V617F等JAK2變體的IC50，其中，IC50(JAK2 V617F)≤100nM的所有三個(gè)化合物結(jié)構(gòu)式如下所示。

       另隨機(jī)節(jié)選的2個(gè)IC50(JAK2 V617F)>100nM且≤500nM的化合物如下所示。

       US2021395257A1以數(shù)值范圍的形式披露了6個(gè)化合物對JAK2 V617F等JAK2變體的IC50，其中IC50(JAK2 V617F)≤500nM的所有5個(gè)化合物結(jié)構(gòu)如下所示。

       US2022169649A1以數(shù)值范圍的形式披露了112個(gè)化合物對JAK2 V617F等JAK2變體的IC50，其中，任意節(jié)選的5個(gè)IC50(JAK2 V617F)<10nM的化合物結(jié)構(gòu)如下所示。

       US2022002299A1以數(shù)值范圍的形式披露了42個(gè)化合物對JAK2 V617F等JAK2變體的IC50，其中，任意節(jié)選的5個(gè)IC50(JAK2 V617F)<100nM的化合物結(jié)構(gòu)如下所示。

       c 另有其他多個(gè)化合物符合這一標(biāo)準(zhǔn)

       其他專利

       有點(diǎn)意外，筆者未發(fā)現(xiàn)因賽特公司就JAK激酶抑制劑晶型申請的相關(guān)專利（CN106687462A公開了化合物的晶型特征，但未提出權(quán)利要求保護(hù)）。但因賽特公司所申請的磷酸蘆可替尼專利在中國等多個(gè)國家/地區(qū)獲得了授權(quán)（中國專利公告號CN101932582B）。

       專利審查實(shí)踐中，通常會將已公開的化合物專利作為首 個(gè)申請的新鹽型專利的最接近的現(xiàn)有技術(shù)（可參考鹽酸普拉格雷專利無效案）。針對此，蘆可替尼化合物專利的最早公開日期為2007年6月14日（US2007135461A1），而CN101932582B的最早優(yōu)先權(quán)日為2007年6月13日，僅相差一天，化合物專利不能作為評價(jià)CN101932582B創(chuàng)造性最接近的現(xiàn)有技術(shù)使用。

       根據(jù)專利布局的一般策略以及相關(guān)專利的申請時(shí)間，目前可以確認(rèn)因賽特公司正在對itacitinib進(jìn)行進(jìn)一步的開發(fā)。Clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)顯示，該化合物已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。

       結(jié) 語

       因塞特公司主要關(guān)注JAK1與/或JAK2抑制劑的開發(fā)，其中，磷酸蘆可替尼片是全球首 個(gè)上市的JAK抑制劑產(chǎn)品，于2011年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化；而于2021年9月獲FDA批準(zhǔn)的磷酸蘆可替尼乳膏則是首 個(gè)獲準(zhǔn)用于治療特應(yīng)性皮炎的外用JAK抑制劑。

       FDA于2018年5月批準(zhǔn)因塞特公司與禮來公司合作開發(fā)的巴瑞替尼片劑用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對托伐替布構(gòu)成競爭。與托伐替布對JAK3抑制活性最高不同是，巴瑞替尼對JAK3的抑制活性最低。

       因塞特公司的JAK激酶抑制劑化合物專利數(shù)量多于輝瑞公司，而且母核也比輝瑞更加多元化。雖然未就晶型專利進(jìn)行布局，但磷酸蘆可替尼專利的授權(quán)為新鹽型專利布局的策略值得借鑒。