「不限癌種」療法賽道風(fēng)起：默沙東、禮來、諾華領(lǐng)跑，基石后來居上？

       一把鑰匙，只能開一把鎖？那可不一定。

       近日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，基石藥業(yè)「普拉替尼」的上市申請已獲受理（受理號：JXHS2200094），此次適應(yīng)癥為：一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌。

       作為典型的「不限癌種」療法，普拉替尼的關(guān)注度可謂“空前絕后”，且市場潛力強(qiáng)勁：2021年，普拉替尼和另一款精準(zhǔn)治療藥物泰吉華共同實(shí)現(xiàn)了超1.6億元的銷售額。

       而「不限癌種」療法，也成為破解“一把鑰匙只能開一把鎖”的千古難題，成為解鎖各類癌種的“萬 能鑰匙”。

       “不限癌種”療法賽道風(fēng)起，默沙東、禮來、諾華領(lǐng)跑，基石能否后來居上？

       “不限癌種”療法賽道風(fēng)起

       普拉替尼（商品名：普吉華）是一種口服、每日一次、強(qiáng)效高選擇性RET抑制劑。

       最早于美國獲批上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌，此后拓展適應(yīng)癥至甲狀腺髓樣癌及甲狀腺癌。由Blueprint Medicines公司開發(fā)，2018年6月，基石藥業(yè)與Blueprint Medicines公司達(dá)成了獨(dú)家合作和許可協(xié)議，獲得了普拉替尼在大中華地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       2021年3月，普拉替尼在國內(nèi)首次獲批，用于治療既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，成為國內(nèi)首 個(gè)批準(zhǔn)上市的高選擇性RET抑制劑。

       同時(shí)，普拉替尼也成為了我國首 款使用樂城真實(shí)世界數(shù)據(jù)輔助審評審批的藥物。

       今年3月，普拉替尼擴(kuò)展新的適應(yīng)癥，用于需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統(tǒng)性治療且放 射性碘難治（如果放 射性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。

       成為了我國首 個(gè)且唯一獲批用于RET突變甲狀腺髓樣癌及RET融合陽性甲狀腺癌的選擇性RET抑制劑。

       普拉替尼在中國的申報(bào)進(jìn)展

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       本次基石藥業(yè)再次申報(bào)新適應(yīng)癥是用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC患者。

       此前基石藥業(yè)在2021 ASCO年會上披露的試驗(yàn)結(jié)果顯示，在RET融合陽性NSCLC患者中，普拉替尼具有持久的臨床獲益。

       在68例未經(jīng)系統(tǒng)性治療的患者中，總體緩解率(ORR)為79%。

       作為國內(nèi)首 款高選擇性RET抑制劑，普拉替尼表現(xiàn)出強(qiáng)勁的市場潛力。據(jù)基石藥業(yè)財(cái)報(bào)，2021年，普拉替尼和另一款精準(zhǔn)治療藥物泰吉華共同實(shí)現(xiàn)了超1.6億元的銷售額。

       這種適用于泛癌種的廣譜藥物，吸引了眾多大藥企的目光。

       盤點(diǎn)：全球不限癌種新療法

       在以往的認(rèn)知里，靶向藥、免疫治療藥是特定癌種、特定基因突變、特定靶點(diǎn)、特定通路才能用的藥。

       不少患者基因檢測結(jié)果沒有理想的靶點(diǎn)，失去用藥機(jī)會，或者嘗試跨適應(yīng)癥用藥，但跨適應(yīng)癥無法報(bào)銷或申請贈藥。

       精準(zhǔn)診療時(shí)代的到來，腫瘤治療基于生物標(biāo)志物而非腫瘤類型已經(jīng)成為一種趨勢，泛癌種廣譜抗癌藥的研發(fā)成功和上市，為打破癌種限制帶來了新的希望。

       目前，全球已上市哪些不限癌種新興療法？一起細(xì)數(shù)。

       7種不限癌種的新興療法

       （1）第一款不區(qū)分組織來源的“抗癌神藥”-Keytruda

       高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌細(xì)胞擁有比正常細(xì)胞更多的遺傳標(biāo)記物，被稱為“微衛(wèi)星”。

       它們是短的重復(fù)性DNA序列。通常當(dāng)細(xì)胞復(fù)制DNA時(shí)會修復(fù)錯(cuò)配的DNA，擁有大量微衛(wèi)星的癌細(xì)胞可能在這一功能上有缺陷（也被稱之為錯(cuò)配修復(fù)缺陷，或dMMR）。

       MSI-H/dMMR腫瘤最常見于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃腸癌，也可能出現(xiàn)在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

       2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗（K藥）用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的實(shí)體腫瘤患者，這是第一次按照biomarker而非特定瘤種批準(zhǔn)適應(yīng)癥。

       也正式從官方層面開創(chuàng)了分子標(biāo)志物引導(dǎo)的泛癌種治療時(shí)代！

       2020年6月，Keytruda第二項(xiàng)“不限癌種”的新適應(yīng)癥獲批。用于治療具有高組織腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）≥10個(gè)突變/兆堿基（使用FDA指定的檢測）的無法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成年和兒科患者。此次TMB作為分子標(biāo)記物獲批，意味著廣譜抗癌范圍再次擴(kuò)大，將有更多的患者可以獲益。

       （2）全球首 款不限癌種的靶向藥拉羅替尼，可治療17類癌癥

       神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）是目前首 個(gè)被發(fā)現(xiàn)并被認(rèn)可的全癌種共發(fā)的可用藥的突變基因，在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，在常見腫瘤肺癌、結(jié)直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但多出現(xiàn)于成人和兒童實(shí)體瘤中，包括乳腺類似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰 腺癌、及各種肉瘤等。

       FDA在2018年11月批準(zhǔn)了拜耳/Loxo的拉羅替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

       2022年4月13日，拉羅替尼也獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，正式上市。

       這款藥物之所以讓人印象深刻，最大的三個(gè)看點(diǎn)在于：第一，不限癌種。

       只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等17種癌癥類型，同時(shí)對成人和兒童都是可以使用的。并且對于嬰兒纖維肉瘤和甲狀腺癌，胃腸間質(zhì)瘤的有效率可以高達(dá)100%！

       第二，總緩解率高達(dá)75%。在TRK融合癌患者的三項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)顯示，拉羅替尼的總緩解率高達(dá)ORR為75％，其中22％的患者完全緩解。

       第三，快速持久的響應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示，平均的起效時(shí)間僅為1.84個(gè)月，73%的患者響應(yīng)的持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月。（一個(gè)案例報(bào)道顯示，2歲的梭形細(xì)胞肉瘤女孩再接受拉羅替尼治療后24小時(shí)內(nèi)就出現(xiàn)了快速響應(yīng)，癥狀迅速改善。）

       （3）全球第三款“治愈系”抗癌藥-恩曲替尼

       2019年，全球第三款廣譜治愈系”抗癌藥Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）的上市，再次讓不限癌種，不限年齡，只限特定基因突變的廣譜抗癌夢想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

       2022年7月29日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官方公示：羅氏（Roche）公司的恩曲替尼膠囊（Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101）獲批上市，用于治療成人及12歲以上兒童患者神經(jīng)營養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性、初始治療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤！

       它也有了響當(dāng)當(dāng)?shù)闹形拇竺?-羅圣全?。

       （4）全球首 款RET抑制劑--LOXO-292獲批上市

       RET蛋白是一種膜受體酪氨酸激酶，RET基因的突變和融合可以導(dǎo)致RET信號通路過度激活，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

       RET基因發(fā)生突變會引發(fā)多種腫瘤，包括NSCLC、乳頭狀TC、結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰 腺癌、胸膜間皮瘤、胃癌、膽管癌等。

       2020年5月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292優(yōu)先審批，適應(yīng)癥為晚期RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合陽性甲狀腺癌的患者。

       Selpercatinib是首 個(gè)被批準(zhǔn)專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準(zhǔn)療法。

       最新的結(jié)果顯示，Selpercatinib也是名副其實(shí)的廣譜抗癌藥，對于多種實(shí)體腫瘤顯示出了驚艷的臨床療效。這款對于RET基因融合的患者有著顯著療效的廣譜抗癌藥將給病友們帶來全新的選擇和希望。

       2021年11月，Selpercatinib在中國遞交上市申請獲受理，并被納入優(yōu)先審評。

       （5）國內(nèi)首 款高選擇性RET抑制劑，普拉替尼彎道超車

       2020年5月，禮來的Selpercatinib在全球范圍內(nèi)拔得頭籌，首先在FDA獲批。

       2020年9月，全球第二款RET抑制劑普拉替尼在美國獲批上市。

       2021年3月，普拉替尼獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，這也是國內(nèi)首 個(gè)獲批上市的RET抑制劑，率先在國內(nèi)彎道超車。

       （6）全癌種抗癌藥Jemperli上市，疾病緩解時(shí)間近3年

       2021年8月，dostarlimab-gxly（Jemperli，多斯塔利單抗）上市，錯(cuò)配修復(fù)缺陷復(fù)發(fā)(dMMR)復(fù)發(fā)或晚期實(shí)體瘤成人患者既往治療并且沒有令人滿意的替代選擇的患者；

       Jemperli是一種人源化抗PD-1單克隆抗體。

       它以高親和力與PD-1結(jié)合，從而阻斷其與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，解除PD-1介導(dǎo)的對T細(xì)胞的免疫抑制，幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)對抗癌細(xì)胞。

       結(jié)果顯示，在dMMR的實(shí)體瘤患者中多斯塔利單抗取得了41.6%的出色緩解率，其中包括了超過9%的完全緩解率；

       除此以外，超過95.4%的患者緩解持續(xù)了半年以上，中位緩解持續(xù)時(shí)間長達(dá)34.7個(gè)月，接近3年！

       （7）“泛癌種”方案達(dá)拉非尼+曲美替尼，覆蓋20類成人及兒童腫瘤

       2022年6月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)達(dá)拉非尼(Tafinlar)聯(lián)合曲美替尼(Mekinist)用于治療6歲及以上BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性的、且在先前治療后進(jìn)展且沒有令人滿意的替代治療選擇的實(shí)體瘤患者。

       這是全球首 款且目前唯一一個(gè)獲批用于BRAF V600E突變成人及兒童泛瘤種治療藥物組合，也是BRAF/MEK抑制劑首次獲批用于兒童患者的治療，具有里程碑式的意義。

       臨床研究數(shù)據(jù)顯示，總客觀緩解率高達(dá)80%！這意味著，10個(gè)患者中就有8名腫瘤縮小超過30%，甚至完全消失！

       更驚喜的是，這款藥物組合對實(shí)驗(yàn)中入組的20類癌癥均有不同效果！

       小結(jié)

       始于19世紀(jì)初的手術(shù)治療，實(shí)現(xiàn)了“治愈”一小部分患者的目標(biāo)。

       始于19世紀(jì)末的放射治療，發(fā)展到上世紀(jì)50年代，單獨(dú)或聯(lián)合的作用使得約1/3患者得到有效治療。

       始于20世紀(jì)初的化療，又進(jìn)一步提高了腫瘤的治療效果。

       21世紀(jì)初，靶向藥物的出現(xiàn)，是近二三十年里抗腫瘤領(lǐng)域偉大的突破，有接近一半的患者從中獲益。

       這四種傳統(tǒng)治療方法走向極 致，但遠(yuǎn)未達(dá)到人們期望的治療目標(biāo)。

       基因分型和靶向治療信號通路的確證，為“異病同治”靶向治療提供了新的思路。泛癌種新藥的橫空出世，讓更多幸運(yùn)的患者等來了新的希望和治療選擇。

       這是一個(gè)充滿奇跡的時(shí)代，相信會有更多不限癌種的抗癌“新星”加速“解鎖”，敬請期待！