致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領先生物醫(yī)藥企業(yè)-亞盛醫(yī)藥（6855.HK）于9月21日宣布，公司核心品種奧雷巴替尼（HQP1351，商品名：耐立克®）治療耐藥慢性髓細胞白血病（CML）的I期和II期臨床研究結(jié)果已于近期在國際著名腫瘤學術期刊Journal of Hematology＆Oncology（以下簡稱：JHO期刊）上正式發(fā)表，進一步驗證其在CML患者中的持久療效和安全性。
JHO期刊是全球血液學和腫瘤學領域的領先刊物，該期刊發(fā)表的頂級研究全方位涵蓋了血液學和腫瘤學領域，其影響因子為23.168[1]。此次發(fā)表在該期刊上的研究題為Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial[2]。耐立克®中國臨床試驗主要研究者、北京大學血液病研究所所長、北京大學人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍教授是該文章的通訊作者；耐立克®中國臨床試驗主要研究者、北京大學人民醫(yī)院血液科副主任江倩教授是該文章的第一作者。
該研究公布了耐立克®用于165例前期接受過多線TKI治療的中國CML患者的臨床試驗結(jié)果。受試者隊列包括伴有T315I突變的TKI耐藥CML患者，中位隨訪時間近3年。數(shù)據(jù)顯示，在CML慢性期（CP）患者中，主要細胞遺傳學反應和主要分子學反應的3年累積反應率分別為79%和56%；在CML加速期（AP）患者中，主要細胞遺傳學反應和主要分子學反應的3年累積反應率分別為47%和45%，此外，隨著治療時間的延長，細胞遺傳學和分子學反應率會進一步增加。而在安全性方面，常見非血液學不良事件主要為皮膚色素沉著、高甘油三酯血癥等，大多為1-2級；血液學不良事件在暫時暫停治療或支持治療后消退。不良事件多為可控制和可耐受。特別是隨著治療時間的延長，血小板減少等副作用持續(xù)減少。這顯示耐立克®在TKI耐藥的CML-CP或CML-AP患者中耐受良好，且療效穩(wěn)定持久。此外，該品種對BCR-ABL1T315I突變體表現(xiàn)出高度活性，并在復合突變患者中呈現(xiàn)令人鼓舞的抗腫瘤活性，而這部分患者目前尚無標準治療方案。
CML是一種與白細胞有關的惡性腫瘤。隨著靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的上市，CML的治療方式得以革新。盡管第一代和第二代TKI對CML的治療具有顯著的臨床效益，但TKI耐藥一直是CML治療的主要挑戰(zhàn)。BCR-ABL激酶區(qū)突變是TKI耐藥的重要機制之一，其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一，在耐藥CML中的發(fā)生率可達25%左右。伴有T315I突變的慢?；颊邔δ壳八幸淮?、二代BCR-ABL抑制劑均耐藥。臨床上對可安全有效治療T315I突變CML慢?；颊叩牡谌鶥CR-ABL抑制劑需求巨大。
耐立克®是亞盛醫(yī)藥研發(fā)的潛在同類最 佳（Best-in-class）新藥，為國家"重大新藥創(chuàng)制"專項支持品種。作為中國首 個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑，耐立克®的出現(xiàn)打破了中國攜T315I突變耐藥CML患者長期無藥可醫(yī)的困局。目前，耐立克®已獲中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南和中國抗癌協(xié)會《中國腫瘤整合診治指南（CACA）》推薦，治療伴有T315I突變的既往TKI耐藥慢?；颊撸–ACA指南亦推薦該品種用于治療接受過2種以上TKI耐藥或不耐受的慢?；颊撸?。
而在全球?qū)用?，盡管此前已有另外一款BCR-ABL抑制劑獲批，但因藥物可及性、藥物相關不良事件等原因，耐藥CML的治療仍然存在未被完全滿足的臨床需求。正因如此，近年來該藥物的臨床進展不斷受到全球血液學界的關注。自2018年起，耐立克®的臨床進展連續(xù)四年入選美國血液學會（ASH）年會口頭報告，并榮獲2019 ASH年會"最 佳研究"的提名。目前，耐立克®已在美國進入Ib期臨床試驗，用于治療耐藥CML。此外，耐立克®共獲1項美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）快速通道資格、3項FDA孤兒藥資格認定和1項歐洲藥品管理局（EMA）的歐盟孤兒藥資格認定。
黃曉軍教授表示："作為在血液腫瘤領域鉆研超過30年的中國臨床醫(yī)生，也作為耐立克®臨床試驗的主要研究者，我很高興看到耐立克®這款創(chuàng)新藥物的臨床進展在JHO期刊上發(fā)表，這再次證明耐立克®這一中國原創(chuàng)的產(chǎn)品有望為全球CML治療領域帶去中國方案。希望有越來越多像耐立克®這樣的本土創(chuàng)新藥涌現(xiàn)，給到更多中國臨床醫(yī)生機會主導新藥的臨床試驗，在這一過程中積累中國數(shù)據(jù)和經(jīng)驗并轉(zhuǎn)化為具有國際前瞻性的循證醫(yī)學成果對外發(fā)表，最終提升中國在全球的國際學術影響力。"
江倩教授表示："目前，CML患者中有20-30%會對現(xiàn)有TKI耐藥或不耐受，從而導致疾病進展，其中，許多患者在轉(zhuǎn)換用第二種或第三種TKI后會因新的突變或其他并發(fā)癥而未能達到預期里程碑目標導致治療失敗?？梢哉f，TKI耐藥是CML治療全球性的挑戰(zhàn)。此次發(fā)表在JHO期刊上的數(shù)據(jù)顯示，耐立克®對于CML具有良好的療效并能夠有效克服T315I突變，同時對目前尚無有效治療方案的BCR-ABL激酶結(jié)構域復合突變顯示出令人鼓舞的臨床活性。這代表耐立克®是一種極富潛力的CML治療藥物。"
亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學官翟一帆博士表示："耐立克®是具有"best-in-class"潛力的原創(chuàng)1類新藥，其臨床開發(fā)是亞盛醫(yī)藥全球創(chuàng)新戰(zhàn)略的踐行。此次耐立克®的I/II期臨床進展榮登Journal of Hematology＆Oncology，既體現(xiàn)了該品種在全球耐藥CML領域的治療潛力，更代表公司的全球創(chuàng)新戰(zhàn)略再斬佳績。我們迫切地期待耐立克®能以中國為起點，為全球耐藥CML患者帶去一種療效確切、安全性更佳的治療方案。未來，我們將繼續(xù)堅守‘解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求'的使命，加快公司在研品種在全球?qū)用娴呐R床開發(fā)，早日造?；颊?。"
此次耐立克®登上Journal of Hematology & Oncology的研究要點如下：
Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial
奧雷巴替尼 -- 對T315I突變慢性髓性白血病患者安全有效的酪氨酸激酶抑制劑：一項開放、多中心的I/II期臨床研究結(jié)果
研究方法：
這是一項開放標簽的，多中心I/II期研究。
I期研究部分使用標準設計的"3+3"劑量遞增和劑量擴展，奧雷巴替尼采用口服、隔日給藥、28天為一個周期，共有從1至60 mg的11個劑量組。I期研究的主要研究終點是II期研究推薦劑量（RP2D）。
II期研究部分在RP2D下評估奧雷巴替尼在T315I突變CML-CP和CML-AP患者中的療效和安全性。II期研究的主要研究終點是奧雷巴替尼在CML-CP患者的主要細胞遺傳學反應（MCyR）和CML-AP患者中的主要血液學反應（MaHR）。
入組患者特征
2016年10月26日至2019年10月08日期間，研究共入組165例患者。其中包含127例CML-CP患者和38例CML-AP患者。66.7%（110例）的患者為男性。中位年齡為42（范圍：20~74）歲?；颊邚脑\斷為CML到接受奧雷巴替尼治療的中位時間為5.7（0.3~23.2）年。
超過80%的患者既往接受過2種及以上TKI治療：其中54.5%（90例）患者既往接受過2種TKI治療；27.3%（45例）至少接受過3種TKI治療。
Sanger測序結(jié)果顯示，61.8%的患者伴有T315I單位點突變，15.2%的患者伴有T315I及附加突變，8.5%的患者伴有T315I以外的其他突變。
I期研究
2016年10月26日至2018年12月12日期間，共有101例TKI耐藥CML患者入組Ⅰ期研究。其中，86例患者為CML-CP，15例為CML-AP。
在11個劑量組（1~60 mg QOD，28天為一個周期）中，60 mg隊列中觀察到劑量限制性毒 性（DLT），最大耐受劑量（MTD）為50 mg。基于初步安全性和療效結(jié)果，將RP2D確定為40 mg QOD。
II期研究
確定RP2D后，在中國10家研究中心啟動了2項關鍵性研究，分別入組了41例T315I突變CML-CP患者和23例T315I突變CML-AP患者，其中超過60%的患者接受了二線治療。
截至2021年9月30日，中位隨訪時間為34.3（4.8~58.6）個月，仍有69.0%（114例）的患者在接受奧雷巴替尼治療。
安全性
中位治療持續(xù)時間為30.7（1.2~58.6）個月。常見的非血液學TRAE是皮膚色素沉著，見于139例（84.2%）患者，其次是高甘油三酯血癥（57.6%）、蛋白尿（50.9%）、高膽紅素血癥（41.8%）、低鈣血癥（38.8%）和肝轉(zhuǎn)氨酶升高（35.8%）。
3/4級血液學TRAE包括血小板減少癥(51.5%)、貧血（23.0%）、白細胞減少（20.6%）、中性粒細胞減少癥(11.5%)。骨髓抑制多發(fā)生于早期。大多數(shù)TRAE在暫停治療或支持治療（包括血小板或紅細胞輸注或劑量調(diào)整）后消退。
53例（32.1%）患者在治療期間觀察到奧雷巴替尼相關的心血管事件（CVEs），主要包括高血壓（13.3%）、心包積液（8.5%）等，其中3/4級CVEs占11.5%，動脈閉塞及靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率為5%，遠低于全球首 個上市的第三代BCR-ABL抑制劑報道的31%。
除皮膚色素沉著和蛋白尿外，TRAE的發(fā)生率在隨訪期間隨時間逐步下降。未觀察到持續(xù)性蛋白尿患者的腎功能下降。發(fā)生率大于1%的嚴重不良事件（SAE）包括血小板減少(9.0%)、貧血(6.0%),、肺炎(3.0%)、發(fā)熱或房顫(各2.0%);以及急性心肌梗死、膽石癥、心包積液、上呼吸道感染和尿路感染（各1%）。大多數(shù)SAE在暫時暫停治療或降低劑量后消退。
療效
Efficacy
在CML-CP患者中，自開始接受有效劑量（≥30 mg QOD）后，126例可評估患者的中位隨訪期為37（7~58）個月。100%患者達到完全血液學反應（CHR）。MCyR和CCyR分別為79.3%和69.4%。55.6%患者達到深度分子生物學反應（MMR)，44.4%的患者達到MR4.0，38.9%達到MR4.5。隨著治療時間的延長，細胞遺傳學和分子學反應率會進一步增加，MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的累積3年發(fā)生率分別為78.6%、69.0%、55.9%、43.5%和38.6%。3年無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）分別為92.0%和94.0%。
在CML-AP患者中，自開始接受有效劑量后，38例可評估患者中位隨訪時間為27（5~56）個月。78.4%的患者達到MaHR；73%的患者達到CHR；MCyR和CCyR的發(fā)生率均為47.4%。分別有44.7%和36.8%的患者達到MMR和MR4.0，34.2%患者達到MR4.5。隨著治療時間的延長，細胞遺傳學和分子學反應率也進一步增加，達到MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的3年累積發(fā)生率分別為47.4%、47.4%、44.7%、39.3%和32.1%，3年PFS率和OS率分別為60.0%和71.0%。
研究結(jié)論
Conclusions
奧雷巴替尼在TKI耐藥的CML-CP或CML-AP患者中耐受良好，且療效穩(wěn)定持久；值得一提的是，該品種對BCR-ABL1T315I突變體表現(xiàn)出高度活性，并在復合突變患者中呈現(xiàn)令人鼓舞的抗腫瘤活性。
參考資料
1. 2-Year Impact Factor (2021) as released by ClarivateTM
2. Jiang Q, Li Z, Qin Y, et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. J Hematol Oncol. Aug 18 2022;15(1):113. doi:10.1186/s13045-022-01334-z
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