為了鼓勵創(chuàng)新和制藥現(xiàn)代化，助力ICH Q13指導原則在國內的落地實施，同時也為了指導企業(yè)研發(fā)，統(tǒng)一審評尺度。2022年9月9日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網發(fā)布公開征求《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術指導原則（征求意見稿）》，征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月，這是國內首部針對制劑連續(xù)制造技術指導原則，彌補了我國對制劑連續(xù)制造技術在法規(guī)層面和技術層面的空白。這絕不僅僅是如何開展制劑連續(xù)制造的具體要求，背后體現(xiàn)出對于復雜制劑連續(xù)制造和產業(yè)創(chuàng)新之間的科學監(jiān)管考量，更加值得重視，連續(xù)制造技術在國內的落地實施也未來可期。
藥品連續(xù)制造在國外的監(jiān)管實踐法規(guī)背景
——ICH篇
連續(xù)生產是一種創(chuàng)新的生產理念，連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，簡稱CM），主要是指上道工序生產出一單位的中間品即向下轉移的生產方式，被稱為連續(xù)制造，在制造業(yè)中稱其為流水作業(yè)，而在化工生產中稱其為連續(xù)制造，2015年7月，首 個被FDA批準的連續(xù)制造藥品——美國福泰公司（Vertex）開發(fā)的治療囊性纖維化藥物（Orkambi?），全球范圍內已有多個采用連續(xù)制造工藝的化藥口服固體制劑產品獲批上市，ICH關于連續(xù)制造發(fā)布了嚴格的法規(guī)控制和質量要求，筆者梳理了與連續(xù)制造相關的里程碑事件，如下：
1)2018年，ICH組建成藥品連續(xù)制造監(jiān)管方面新的工作組，主要成員來自藥品連續(xù)制造監(jiān)管方面具有充分背景、專業(yè)知識和經驗的監(jiān)管者和行業(yè)代表。
2)2018年6月，在日本神戶批準了《Q13:原料藥和制劑的連續(xù)制造》（Q13:Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）議題。
3)2018年11月，《Q13:原料藥和制劑的連續(xù)制造》議題被正式通過，認可了其概念文件和商業(yè)計劃。
4)2021年7月27日，ICH正式發(fā)布了Q13 《原料藥與制劑的連續(xù)制造》指南，公開征詢意見，描述了連續(xù)制造（CM）的開發(fā)、實施、操作和生命周期管理的科學和監(jiān)管考慮因素，已進入 ICH 流程的第 2 階段，在此階段，ICH 大會將向地區(qū)監(jiān)管機構發(fā)布共識草案，以供內部咨詢和公眾評議。
藥品連續(xù)制造在國外的監(jiān)管實踐法規(guī)背景
——美國篇
當前美國是被公認的連續(xù)制造藥品數量最多的國家，筆者梳理了與連續(xù)制造相關的里程碑事件，如下，
1)2004年9月29日，F(xiàn)DA發(fā)布《Guidance for Industry:PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Qualit Assurance》，對連續(xù)化生產有著明確規(guī)定。
2)2015年，F(xiàn)DA開始鼓勵藥品連續(xù)制造的產業(yè)化應用，成立新興技術團隊助力企業(yè)實施創(chuàng)新技術，而連續(xù)制造正是該組織主要關注和大力推動的新興技術之一。
3)2017年6月23日，F(xiàn)DA發(fā)布《Current Recommendations for Implementing and Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing》。
4)2019年2月26日，F(xiàn)DA發(fā)布《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》草案，概述了當前FDA對于創(chuàng)新連續(xù)制造生產模式的思考，分為六部分，分別是介紹、背景、質量考慮、申報文件中的信息位置、定義、參考文獻等。
藥品連續(xù)制造在國內的監(jiān)管實踐法規(guī)背景
連續(xù)制造是一種新型的生產工藝，當前國內相關經驗不足，基礎較為薄弱，國內目前尚無連續(xù)制造相關指導原則發(fā)布，筆者梳理了與連續(xù)制造相關的里程碑事件，如下，
1)2021年10月18日，CDE官網發(fā)布《關于公開征求ICH指導原則〈Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造〉意見的通知》，明確《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》現(xiàn)進入第3階段征求意見，按照ICH相關章程要求，ICH監(jiān)管機構成員需收集本地區(qū)關于第2b階段指導原則草案的意見并反饋ICH，征求截止日期為2021年12月31日。
2)2022年2月，成立了關于連續(xù)制造的專家工作組并啟動調研和文獻翻譯，在充分討論了Q13指導原則在我國實施可行性的基礎上，制定了轉化實施時間表和路線圖。
3)2022年7月，經部門內部討論和征求意見，部門技術委員會審核，形成初稿。
4)2022年8月，組織行業(yè)專家、行業(yè)協(xié)會、國內外制藥企業(yè)代表召開專家會議討論，根據專家意見修改，形成征求意見稿。
5)2022年8月，CDE與中國藥品監(jiān)督管理研究會合作舉辦《連續(xù)制造相關概念及實例研究》線上培訓，此次培訓將邀請來自國外監(jiān)管機構的ICH Q13專家工作組（EWG）專家和具有連續(xù)制造實踐經驗的企業(yè)專家擔任講者，進行連續(xù)制造技術要求解讀和案例分享，議題和培訓人摘錄如下表：
6)2022年8月19日，CDE以線上線下相結合的方式召開了ICH Q13指導原則專家研討會，會議討論認為，在國內實施Q13指導原則對于加速藥品研發(fā)，推動產業(yè)高質量發(fā)展，促進患者更快獲得新藥具有十分重要的意義。但我國在注冊審評、核查檢驗方面實施連續(xù)制造存在經驗不足、專業(yè)領域人員缺乏等問題，與國際其他監(jiān)管機構仍有一定的差距。后續(xù)將就Q13指導原則的落地實施做好全面準備工作，進一步完善相關國內技術指南、檢驗核查標準等，加大連續(xù)制造相關培訓宣傳力度，同時與業(yè)界緊密合作組織開展實地考察，深化對先進技術的理解與掌握。
7)2022年9月9日，CDE發(fā)布公開征求《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術指導原則（征求意見稿）》，征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月，這是國內首部針對制劑連續(xù)制造技術指導原則，彌補了我國對制劑連續(xù)制造技術在法規(guī)層面和技術層面的空白，本指導原則的起草，借鑒了國外相關指導原則及標準，闡明了化藥口服固體制劑連續(xù)制造的基本考慮，相關要求與ICH Q13的基本原則和理念保持一致，主要內容包括：概述、總體考慮、相關概念、控制策略、工藝驗證、穩(wěn)定性研究、批量變更、藥品質量體系、申報資料要求、參考文獻共十部分。
小結
當前我國醫(yī)藥企業(yè)對連續(xù)制造具有一定的關注度，但認識不夠深入，動力不足，在專業(yè)人才、技術儲備和儀器設備開發(fā)等方面存在實際困難，需要提前布局，加快推進連續(xù)制造工藝和設備的開發(fā)，縮短我國連續(xù)制造工藝和設備與國際先進水平的差距已成當務之急。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn
[2] 中國食品藥品監(jiān)管雜志等
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