近日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）公示，勃林格殷格翰國(guó)際有限公司的歐唐靜（恩格列凈片）獲批新適應(yīng)癥，用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HEpEF）成人患者，降低患者心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。這是繼成人2型糖尿病和射血分?jǐn)?shù)降低的成人心力衰竭（HFrEF）之后，恩格列凈在國(guó)內(nèi)獲批的第三個(gè)適應(yīng)癥；或?qū)楦嗷颊邘?lái)福音。
圖片來(lái)源：中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)
跨界“明星藥”——恩格列凈
2011年1月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和禮來(lái)（Eli Lilly and Company）宣布達(dá)成合作協(xié)議，合作內(nèi)容包括數(shù)類降糖藥物的多個(gè)品種。恩格列凈即是由兩家公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種SGLT2抑制劑。
作用機(jī)制：主要通過(guò)抑制表達(dá)于的SGLT-2，減少腎 臟對(duì)葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平，其降糖效果不依賴于β 細(xì)胞功能和胰島素抵抗。除此之外，恩格列凈還能防止鹽的再吸收，促進(jìn)鹽的排泄，降低身體血管系統(tǒng)的液體負(fù)荷。其對(duì)體內(nèi)糖、鹽和水代謝變化使其可能有助于減少相關(guān)患者的心血管死亡。
（1）2型糖尿病
恩格列凈最早在2013年12月于哥倫比亞獲批，之后相繼于美國(guó)（2014/8）、歐盟（2014/8）和日本（2015/2）上市，治療2型糖尿病。恩格列凈與傳統(tǒng)的磺脲類，及雙胍類降糖藥物作用機(jī)制不同，治療中可有效減少和延遲對(duì)胰島素的需求。
隨臨床應(yīng)用的不斷深入，恩格列凈的地位也節(jié)節(jié)高升。2019年ADA指南中更是明確指出伴有ASCVD的T2DM患者，優(yōu)先選擇具有心血管獲益證據(jù)的藥物如SGLT-2抑制劑進(jìn)行治療，且恩格列凈的證據(jù)強(qiáng)度高于卡格列凈；市場(chǎng)增速極快。
（2）心力衰竭
在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，接受糖尿病藥物恩格列凈治療的心力衰竭患者，其心臟結(jié)構(gòu)和功能有明顯改善，許多人的病情出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。因而針對(duì)射血分?jǐn)?shù)低的慢性心力衰竭患者開(kāi)展臨床研究，進(jìn)一步探究恩格列凈的相關(guān)療效。
2021 年 6 月，基于 EMPEROR-Reduced 試驗(yàn)，該藥物在歐盟獲批用于HFrEF，8月獲FDA批準(zhǔn)，11月于日本獲批。今年根據(jù)III 期 EMPEROR-Preserved 研究，先后于美國(guó)、歐盟擴(kuò)大了適應(yīng)癥范圍，除HFrEF外恩格列凈也適用于射血分?jǐn)?shù)保留的成人心力衰竭。
在中國(guó)，恩格列凈片于2017年9月首次獲批，用于2型糖尿病患者的血糖控制。2022年6月，再次獲批用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者。本次則獲批用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭成人患者。
目前除原研進(jìn)口，另有5家國(guó)產(chǎn)恩格列凈仿制藥獲批上市（江蘇奧賽康、江蘇萬(wàn)邦、正大天晴、四川科倫和江蘇豪森）且均已過(guò)評(píng)；13家申報(bào)化藥4類，可謂競(jìng)爭(zhēng)激烈。
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
不只恩格列凈，
SGLT2抑制劑或?qū)⒏淖冃乃ブ委煾窬?/strong>
首先心力衰竭是一種進(jìn)行性加重、導(dǎo)致衰弱并可能危及生命的疾病，當(dāng)心臟不能供應(yīng)足夠的循環(huán)以滿足身體對(duì)含氧血的需求或需要增加血容量導(dǎo)致肺部和外周組織液體積聚（充血）時(shí)發(fā)生。心力衰竭是一種常見(jiàn)的疾病，累及全球6000萬(wàn)人，其發(fā)病率預(yù)計(jì)會(huì)隨著人口老齡化而增加；市場(chǎng)潛力大。
早期指南中推薦金三角治療法，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。但金三角治療藥物常因容易出現(xiàn)低血壓導(dǎo)致不能足量治療。歐洲2021年和美國(guó)2022 年指南則在此基礎(chǔ)上推出包含SGLT2抑制劑的“新四聯(lián)”方案（SGLT2+金三角），作為ⅠA類推薦。
臨床研究也證明恩格列凈對(duì)慢性心力衰竭的療效。
（1）EMPA-REG OUTCOME
早在2015年，降糖治療試驗(yàn)EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，伴心血管疾病的糖尿病患者使用恩格列凈可顯著降低主要復(fù)合心血管終點(diǎn)發(fā)生率和全因死亡率。隨即對(duì)恩格列凈治療心衰的療效展開(kāi)臨床研究。
（2）EMPEROR-Reduced
針對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心衰患者開(kāi)展的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床NCT03057977（EMPEROR-Reduced），共納入20個(gè)國(guó)家3730 名 NYHA 心功能分級(jí) II～Ⅳ 級(jí)、LVEF ≤ 40%，NT-proBNP 升高，伴或不伴隨 2 型糖尿病的 HFrEF 患者。患者在指南推薦的心衰標(biāo)準(zhǔn)化治療方法基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受恩格列凈（10mg，QD）或安慰劑治療。治療中位數(shù)隨訪時(shí)間為16個(gè)月。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈降低患者心血管死亡或因心衰住院構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn) 25%（HR = 0.75，95% CI，0.65～0.86）。關(guān)鍵性次要終點(diǎn)分析顯示，恩格列凈降低患者因心衰而首次或再次住院的風(fēng)險(xiǎn) 30%（HR = 0.70，95% CI，0.58～0.85）。同時(shí)，恩格列凈顯著延緩患者腎功能下降速度，安全性良好。值得注意的是，亞組分析顯示，無(wú)論男性或女性，是否合并糖尿病，初始射血分?jǐn)?shù)和腎功能水平如何，最終獲益均不受影響。
（3）EMPEROR-Preserved
針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心衰患者開(kāi)展的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床NCT03057951（EMPEROR-Preserved），共納入 5988名 NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)癥狀至少3個(gè)月、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）>40%的成年慢性心衰患者?；颊咴诔Ｒ?guī)治療的基礎(chǔ)上，1：1隨機(jī)分配接受恩格列凈（10mg，QD）或安慰劑治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭成人患者中，恩格列凈將患者心血管死亡或因心力衰竭住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了21%，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)分析還表明，恩格列凈還可將首次和再次因心力衰竭住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低27%，并顯著延緩腎功能下降。并且無(wú)論受試者是否患有糖尿病，恩格列凈均可以降低患者因心力衰竭死亡或住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)。
《西南證券—醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥周報(bào)》中指出全球在研SGLT2抑制劑一共有57個(gè)，其中批準(zhǔn)上市20個(gè)，申請(qǐng)上市1個(gè)，三期臨床3個(gè)，二期臨床8個(gè)，一/二期臨床1個(gè)，一期臨床16個(gè)。其中可用于心衰治療的共3種，恩格列凈、達(dá)格列凈和恒格列凈。
圖片來(lái)源：《西南證券—醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥周報(bào)》
在中國(guó)，恩格列凈研發(fā)進(jìn)度最快；已批準(zhǔn)其對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留/降低的心衰患者2項(xiàng)適應(yīng)癥的治療。達(dá)格列凈則僅批準(zhǔn)用于HFrEF，對(duì)HFpEF患者的Ⅲ期臨床正在進(jìn)行中。恒格列凈是由國(guó)內(nèi)廠家恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥是2型糖尿病聯(lián)合治療，HFrEF的臨床研究尚在進(jìn)行中。適應(yīng)癥的擴(kuò)大，無(wú)疑為進(jìn)一步提高恩格列凈市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力再添“一把火”。
綜上所述，恩格列凈對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭治療的新適應(yīng)癥獲批，無(wú)疑為臨床醫(yī)生在管理HFrEF方面又多了一項(xiàng)有力武器。并且恩格列凈已受到2021 ESC指南推薦和2022 ACC指南推薦，相信隨著國(guó)內(nèi)臨床研究結(jié)果的陸續(xù)發(fā)布，國(guó)內(nèi)指南也會(huì)隨之更新?？剐乃ニ幬镏委熡型稍瓉?lái)的“金三角”療法，變?yōu)榧佑肧GLT2i組成的“新四聯(lián)”治療方案。恩格列凈未來(lái)會(huì)在心力衰竭治療領(lǐng)域中起到更加重要的作用，讓更多的患者獲益，為減輕心衰患者的治療負(fù)擔(dān)貢獻(xiàn)力量。
參考資料：
[1] Katherine et al.; Safety of Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Pooled Analysis of Placebo-Controlled Clinical Trials. Diabetes Care 2 June 2022; 45 (6): 1445–1452.
[2] Filippatos et al.; EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin for Heart Failure With Preserved Left Ventricular Ejection Fraction With and Without Diabetes. Circulation. 2022 Aug 30;146(9):676-686.
[3] 2022年08月30日藥品批準(zhǔn)文件待領(lǐng)取信息發(fā)布. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220830162157187.html
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