金筆獎|中國藥企商業(yè)化道路的思考

       2022年依然會是不平凡的一年。

       整個上半年因新冠疫情的反復(fù)（全面封控等），中國乃至全球經(jīng)濟(jì)均遭受了沉重打擊；突發(fā)而至的俄羅斯與烏克蘭戰(zhàn)爭，使本就處于高通脹加衰退預(yù)期的美國經(jīng)濟(jì)和其他經(jīng)濟(jì)體雪上加霜；經(jīng)由美聯(lián)儲加息以及中美利差倒掛，資本市場A股及港股均不免遭受了相當(dāng)大的回撤；作為資本市場上30多個主要行業(yè)類別之一的生物醫(yī)藥板塊也無以幸免（其中港股板塊回撤更大，而A股板塊在近2個月逐漸回升）。

       從宏觀經(jīng)濟(jì)整體布局出發(fā)，僅參考總量生產(chǎn)函數(shù)Y=F(K，N，A)，即總產(chǎn)出Y是技術(shù)進(jìn)步A和勞動人口N，以及資本K的函數(shù)，而對Y的定義也可適用于解釋GDP的生產(chǎn)法、收入法和支出法的底層構(gòu)建邏輯。

       投資通常分為一級市場投資和二級市場投資；眾多醫(yī)藥企業(yè)從一級市場的天使輪、A輪、B輪、C輪一步步走到pre-IPO，實現(xiàn)向二級市場/交易市場轉(zhuǎn)變；而投資的最終目的是服務(wù)實體醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展，所有最頂層的投資邏輯必須圍繞這個展開。因此，從總量生產(chǎn)函數(shù)出發(fā)，生物醫(yī)藥企業(yè)參與到社會進(jìn)步、GDP創(chuàng)造的過程，其生命力在于創(chuàng)新，即新的技術(shù)開發(fā)，以First-in-class創(chuàng)新藥（一類新藥，也為國家政策鼓勵/避免集采）為主，Me-too（Fast-follow快速跟進(jìn)、Best-in-class同類最優(yōu)、Me-better改良模仿等仿制藥）為輔。此外，技術(shù)創(chuàng)新離不開人才的投入和資本的支持；對于藥企而言，做好人才、資本、技術(shù)創(chuàng)新的平衡，不僅是商業(yè)化道路發(fā)展中最核心的邏輯，也是企業(yè)戰(zhàn)略考量中最主要的因素，包括Biotech與Biopharma的轉(zhuǎn)換必要與可行性，并購重組的適當(dāng)性（比如中生制藥/F-star收購、GSK業(yè)務(wù)分拆、智飛二次IPO）等。

       從一級市場對藥企創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊的信任和期望，到二級市場實際考驗團(tuán)隊的技術(shù)開發(fā)成果落地，每個階段均面臨著不同的困難和風(fēng)險。通常情況下，原研藥從研究階段的靶向確定、化合物發(fā)現(xiàn)到IND后的臨床I、II、III期，再到NDA/BLA及IV期，往往歷時超過10年，其間還存在失敗的重大不確定性；故國內(nèi)藥企一直以來從國家的政策導(dǎo)向、產(chǎn)業(yè)扶持、稅收政策、政治經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)（包括供給側(cè)/需求側(cè)發(fā)展現(xiàn)狀、外部環(huán)境、人口結(jié)構(gòu)等）出發(fā)，主要以仿制藥為核心研究方向，通過一致性評價（不考慮非頭對頭部分）而避免創(chuàng)新藥失敗的投入風(fēng)險，也可滿足資本市場投資者風(fēng)險嗜好需求。然而，專注于仿制藥而忽視創(chuàng)新藥的結(jié)果，導(dǎo)致眾多藥企藥物開發(fā)同質(zhì)化、明星靶點反復(fù)利用而沒有突破性的療效，過于專注ORR、OS和PFS而忽視新靶點發(fā)現(xiàn)和研究，自身的發(fā)展受限并受制于MNC技術(shù)IP方。

       雖然在生物制藥技術(shù)創(chuàng)新方面存在不足，但不可否認(rèn)的是，中國藥企已經(jīng)承擔(dān)了全球超過1/3的原料供給，不僅在半導(dǎo)體、光伏、電池等領(lǐng)域，醫(yī)藥領(lǐng)域依然可見"中國制造"；中國藥企在長期的生產(chǎn)和工藝實驗過程中，已經(jīng)累積了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗，加上中國市場龐大、消費者眾多，結(jié)合規(guī)?；杀緝?yōu)勢，服務(wù)國內(nèi)14億潛在消費者的同時，也增強(qiáng)了藥企自身的技術(shù)能力。故對于藥企的商業(yè)化發(fā)展而言，從最核心的自身優(yōu)勢來看，以原料藥API的生產(chǎn)制造優(yōu)勢出發(fā)，通過CRO、CDMO等積累工藝和生產(chǎn)經(jīng)驗，進(jìn)而跟隨國際Biopharma創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)行仿制藥發(fā)展，最終進(jìn)化到自研創(chuàng)新藥實為"護(hù)城河"步步堅實，"看得見、摸得著"的可行性道路。

       從中國目前的發(fā)展階段出發(fā)，人口紅利已經(jīng)逐步消失，轉(zhuǎn)而導(dǎo)向工程師紅利；對于藥企發(fā)展，技術(shù)創(chuàng)新和人才資源同等重要，中國目前的工程師紅利下，有助于藥企通過人才階梯性培養(yǎng)和管理，來促進(jìn)技術(shù)的迅速進(jìn)步。

       任何商業(yè)化的最終目的是獲取盈利，而資本市場的投資則通過金融工具為實體企業(yè)服務(wù)；藥企商業(yè)化的落腳點，無外乎通過資本市場這個金融工具加上杠桿來實現(xiàn)企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展；技術(shù)創(chuàng)新往往需要大量資金/成本，同時考慮到管線擴(kuò)張、收縮和控制，伴隨著研發(fā)失敗、現(xiàn)金流斷裂的風(fēng)險；藥企往往需要首先對自身有明確的定位，是堅持降本、守質(zhì)量、好口碑的API明星企業(yè)，還是投入一定人力物力fast-follow仿制，亦或是創(chuàng)始人本身在細(xì)分領(lǐng)域已經(jīng)具備足夠的經(jīng)驗獲得市場的認(rèn)可而堅持開發(fā)新藥，biotech與biopharma的轉(zhuǎn)換，CRO/CDMO與原研，通過靈活運用license-in和license-out/里程碑付款（比如榮昌生物、百濟(jì)神州、復(fù)宏漢霖等）來獲取自身需要的技術(shù)資源、研究資金、擴(kuò)大行業(yè)影響力等等。

       此外，不同國家的政治經(jīng)濟(jì)制度對于藥企的發(fā)展戰(zhàn)略也有重要影響?？紤]到中國雖然市場龐大、潛在消費者眾多、老齡化逐步加深，但從中國所處的發(fā)展階段、人均GDP水平出發(fā)，參照美國的管理制度來制定中國商業(yè)化發(fā)展，顯然不合時宜。在集采、醫(yī)保（DRG、DIP）雙重壓力下，押注于緊跟仿制藥潮流而不是獨家原研，考慮到最近一期的醫(yī)保談判規(guī)則（多家企業(yè)參與談判，進(jìn)一步價格競爭），后續(xù)還涉及入院后的營銷（成本、費用、兩票制、稅務(wù)規(guī)劃）等，僅僅考慮中國市場而不同時考慮"走出去"，必然會出現(xiàn)"無本可降"的惡性循環(huán)；然而，出海國際也并非一帆風(fēng)順，今年以來亦有數(shù)家藥企，包括信達(dá)生物、君實生物、和黃醫(yī)藥等被FDA拒絕BLA，理由包括未被滿足的臨床需求（此要求與中國抗腫瘤藥物臨床指導(dǎo)原則中的"以臨床價值為導(dǎo)向，以患者需求為核心"亦一致）、現(xiàn)場核查無法實現(xiàn)（GMP、cGMP等體系化均對于現(xiàn)場管理和核查有嚴(yán)格要求）、研究數(shù)據(jù)不足（需要納入更多代表美國患者人群）等。因此，僅從中美兩國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)模、人口結(jié)構(gòu)和社會制度出發(fā)，從原料藥、仿制藥和創(chuàng)新藥三大種類為依據(jù)，藥企在商業(yè)化道路上必須通盤考慮布局，以何種方式實現(xiàn)商業(yè)化。

       可以預(yù)見的是，未來新靶點發(fā)現(xiàn)/舊靶點創(chuàng)新、化合物合成和篩選、創(chuàng)新療法，包括但不限于CGT-R/FasTCAR-T基因療法，明星ADC/XDC靶向與無靶向組合升級，繼續(xù)研發(fā)中的TCR-T，AI制藥（算力、算法+大數(shù)據(jù)）的滲透輔助等，對于藥企來說均充滿著無限的可能。而這些可能的機(jī)會把握，需要從最基礎(chǔ)的研究出發(fā)，包括基礎(chǔ)化合物的研究、植物動物生物學(xué)研究、基因工程，并加上一點點運氣（比如某些藥效的發(fā)現(xiàn)來源于偶然的合成發(fā)現(xiàn)等）；對中國藥企而言，類似于半導(dǎo)體的"卡脖子"式發(fā)展路徑，依托強(qiáng)大的制造產(chǎn)業(yè)鏈結(jié)構(gòu)和經(jīng)驗/API的工藝和成本優(yōu)勢，通過仿制藥的經(jīng)驗積累，一步步擴(kuò)大First-in-class的比例。預(yù)計未來10年到20年，中國藥企在國際市場上，將依然以API為主并以API加試劑作為核心，通過有質(zhì)量的仿制藥，不斷增加創(chuàng)新藥的比例和影響力，最終形成數(shù)家有較強(qiáng)"護(hù)城河"的MNC，及圍繞在其身邊眾多的Biotech。

       回歸到總量生產(chǎn)函數(shù)，從商業(yè)化角度出發(fā)，生物制藥行業(yè)的GDP與具體藥企的產(chǎn)出緊密相關(guān)，而產(chǎn)出來源于技術(shù)進(jìn)步/新藥開發(fā)、人才紅利/員工激勵和資本投入/杠桿；由于疫情、戰(zhàn)爭等外部環(huán)境的變化，現(xiàn)有一級市場和二級市場估值PE的倒掛，對于藥企創(chuàng)始人及團(tuán)隊、投資人來講均很難應(yīng)對；藥企的發(fā)展著眼點在于長期可持續(xù)經(jīng)營，而不在于迅速的變現(xiàn)（短期業(yè)績兌現(xiàn)），更不在于開發(fā)完成商業(yè)化一種藥物之后即"偃旗息鼓"；從投資角度來講，PE/現(xiàn)金流對于企業(yè)未來的期望（交易預(yù)期管理），決定當(dāng)下市場的"投票"，藥企從戰(zhàn)略角度來說，除了應(yīng)對好當(dāng)下的期望，還應(yīng)當(dāng)著眼于長期的發(fā)展，包括可持續(xù)的研發(fā)投入/減稅降費，政策靈活運用（MAH制度等），人才梯隊建設(shè)/股權(quán)激勵，國家政策研究/貨幣財政（價格、數(shù)量、賬本轉(zhuǎn)換）、鼓勵發(fā)展方向與自身優(yōu)勢如何結(jié)合等。

       商業(yè)化著眼于定性和定量，除對自身發(fā)展階段和優(yōu)勢的定性外，所處細(xì)分領(lǐng)域的國內(nèi)外市場規(guī)模（比如腫瘤癌癥細(xì)分市場期望規(guī)模和分布）的定量/新藥前景（比如近期融資居前的多瑪醫(yī)藥、普方生物等），決定藥企商業(yè)化發(fā)展的PE（歷史分位數(shù)+區(qū)間/DCF/PEG等），進(jìn)而在一定程度上影響一級市場及二級市場的反饋。無論是處于哪類細(xì)分行業(yè)的藥企，均應(yīng)當(dāng)以當(dāng)下的環(huán)境作為最重要的參考變量，結(jié)合自身的優(yōu)勢、外部競爭環(huán)境、所處市場政治經(jīng)濟(jì)體制、細(xì)分賽道目前發(fā)展階段和規(guī)模等，來決定重點投入的方向；無論未來的發(fā)展是平穩(wěn)的亦或是曲折的，就中國藥企而言，落地在中國，放眼于世界，基礎(chǔ)研究是核心，工藝制造是導(dǎo)向，經(jīng)驗積累加規(guī)模化后必然可以實現(xiàn)長期商業(yè)化目標(biāo)。

       最終，企業(yè)家精 神，不忘初心。

       作者簡介：@1603，精通金融投資（包括一級市場天使輪到pre-IPO，二級市場股票、期貨投資交易/宏觀經(jīng)濟(jì)分析+產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢+公司基本面）、法律（包括并購重組上市、重大疑難控制人糾紛等）、財務(wù)（包括上市公司審計、套期會計等）、稅務(wù)（包括稅務(wù)籌劃、VAT重大風(fēng)險處理等）、數(shù)據(jù)分析（微軟MTA/Python量化+可視化），熟練運用中文、英語、日語、韓語、法語、德語、西班牙語、俄語，立足在中國，放眼于世界，處理國內(nèi)外投資全產(chǎn)業(yè)鏈業(yè)務(wù)。