“王炸”組合折戟肝癌，國產(chǎn)PD-1聯(lián)合療法迎來新機遇

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作者：wilson 來源：藥智網(wǎng)

2022-08-10

作為乙肝大國，我國每年的肝癌，尤其是肝細胞癌的發(fā)率病也一直高于世界其他國家和地區(qū)。而由于肝細胞癌的治療方面一直沒有較好的化療藥物可以選擇，目前無法手術(shù)切除的肝細胞癌的治療主要方式依賴于靶向治療和免疫治療。

作為乙肝大國，我國每年的肝癌，尤其是肝細胞癌的發(fā)率病也一直高于世界其他國家和地區(qū)。而由于肝細胞癌的治療方面一直沒有較好的化療藥物可以選擇，目前無法手術(shù)切除的肝細胞癌的治療主要方式依賴于靶向治療和免疫治療。其中多受體酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼（Lenvima）和抗PD-1的帕博利珠單抗（Keytruda）則分別是肝細胞癌靶向治療與免疫治療中的兩個典型代表，有臨床試驗證明這兩個藥的單藥治療都對肝細胞癌患者有效。

那么，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療肝細胞癌的效果怎么樣呢？

最近，一項帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼與侖伐替尼單藥對比的Ⅲ期臨床試驗LEAP-002的數(shù)據(jù)讓人頗感意外，雖然接受聯(lián)合治療患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）都長于侖伐替尼單藥治療的患者，但改善的程度沒能達到顯著性差異。

“王炸”聯(lián)合療法失效，原因何在？

LEAP-002是一項多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，實驗?zāi)康臑樵u估侖伐替尼加帕博利珠單抗治療肝細胞癌患者的療效是否優(yōu)于侖伐替尼單藥治療。此項試驗共納入了750名患者，患者均為無法手術(shù)切除的HCC患者，并按1：1比例隨機分組接受兩種不同的治療。不過值得一提的是，這次臨床試驗中侖伐替尼單藥治療患者的總生存期長于以往臨床試驗中侖伐替尼單藥治療的數(shù)據(jù)，提示這次臨床試驗的入組患者情況與以往臨床試驗略有不同，更詳細的臨床數(shù)據(jù)將在近期舉行的醫(yī)學(xué)會議上展示。

默沙東研究實驗室全球臨床開發(fā)副總裁Gregory Lubiniecki博士表示：“Keytruda 聯(lián)合Lenvima療法致力于為那些最具治療難度的癌癥類型（如肝細胞癌）提供一種治療方法，以滿足這些患者的需求”， “根據(jù)我們迄今為止看到的大量證據(jù)，我們?nèi)匀粚@種組合的潛力充滿信心，并將繼續(xù)研究兩藥聯(lián)合治療在其他類型癌癥中的治療作用”。

事實上，侖伐替尼（Lenvima）和帕博利珠單抗（Keytruda）聯(lián)合療法已多個不同癌種中證明了其它強大的治療效果，包括在腎癌、子宮內(nèi)膜癌、非小細胞癌、頭頸鱗癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多個癌種都有顯著的療效（見下圖）正因為如此，兩者的聯(lián)合治療被稱為“王炸組合”和“可樂組合”。

“王炸”組合折戟肝癌，國產(chǎn)PD-1聯(lián)合療法迎來新機遇

來源：參考資料1

不過，王炸組合也不是萬能的，除了這次LEAP-002臨床試驗的失利，2021年在Ⅲ期非小細胞領(lǐng)域的LEAP-007臨床試驗，2022針對晚期尿路上皮癌患者的LEAP-011研究都沒有得到預(yù)期臨床獲益。

不過此次的LEAP-002臨床實驗中，侖伐替尼（Lenvima）和帕博利珠單抗（Keytruda）同一種治療方案在不同癌種中表現(xiàn)出的不同的有效性，其實是一個很值得深入思考的問題。一方面，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗聯(lián)合治療在多個不同癌種中都有效，說明不同的腫瘤之間是存在一些共性的，比如不同癌種的發(fā)生、發(fā)展過程都有免疫逃逸的參與，這也是免疫治療在多個癌種中都有效的機制基礎(chǔ)。另一方面，兩種藥的聯(lián)合治療在不同癌種中療效的差異，說明針對不同癌種，仍需要根據(jù)其本身的特性，制定更為個體化的治療方案。

就肝細胞癌來看，有文章推測，病因?qū)W是影響肝癌治療效果的重要因素。HBV病因?qū)W可從“免疫＋TKI”治療中獲益，而HCV病因?qū)W肝癌從“免疫＋TKI”中獲益有限。

而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是我國肝癌的常見危險因素，特別是慢性HBV感染，我國約90%的肝細胞癌癥患者中有HBV感染病史。LEAP-002雖然折戟肝癌，但免疫聯(lián)合療法在肝癌一線治療中仍然具有很大潛力，尤其是以中國患者為主開展的臨床研究成功幾率較大。

例如，“雙艾組合”（艾瑞卡和艾坦）是全球首個宣布“PD-1＋TKI”策略成功的組合。

PD-1+TKI國產(chǎn)組合迎來出海機遇

實際上，PD-1+TKI聯(lián)用方案已是CSCO指南中轉(zhuǎn)移性肝癌的主要治療方案。

在2022版肝癌診療指南中，“雙艾組合”由2020年指南中一線治療備選方案升級為首選治療方案之一。雖然雙艾組合的一線治療還未正式上市獲批，但已經(jīng)獲得了一線治療的一級推薦，可見療效突出且能夠得到權(quán)威專家認可的在研療法，也能夠被提前寫入指南，并重點推薦。

今年5月，恒瑞公布“雙艾”方案國際多中心Ⅲ期（SHR-1210-Ⅲ-310）達到主要終點，具體數(shù)據(jù)目前還未公布。不過，從II期-RESCUE研究可以看到，雙艾組合mOS為20.1個月，12個月OS率68.3%，mPFS為5.7個月，ORR為34.3%，CR為1.4%，DCR為77.1%（RESCUE），≥3級TRAE發(fā)生率為77.4%，在肝癌治療的一線中顯示出了良好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

目前該方案肝癌一線適應(yīng)癥已獲中國國家藥監(jiān)局受理，同時恒瑞計劃向FDA提交上市申請，有望成為恒瑞創(chuàng)新出海的重要里程碑。

此外，國內(nèi)還有多項PD-1+侖伐替尼治療肝細胞癌的臨床研究正在進行。其中君實生物的特瑞普利單抗+侖伐替尼一線治療晚期肝細胞癌NCT04523493（2023年數(shù)據(jù)讀出）、基石藥業(yè)的舒格利單抗+侖伐替尼一線治療晚期肝細胞癌NCT04194775，都在開展國際多中心3期臨床研究，如果成功，將具有全球影響力。

聯(lián)合治療是目前抗腫瘤治療的大趨勢，但藥物聯(lián)合治療并是簡單的1+1=2或者1+1>2的問題，其。聯(lián)合治療的最終的治療效果，是不同藥物作用機制、腫瘤微環(huán)境、腫瘤發(fā)病原因等多個因素之間相互作用的結(jié)果，只有通過嚴格設(shè)計的臨床試驗，才能確定某種聯(lián)合治療是否能真的對患者有益。

雖然侖伐替尼+帕博利珠單抗折戟肝癌，但從以往的眾多臨床實驗數(shù)據(jù)上看，以PD-(L)1為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法仍然值得期待。

參考資料：

1. Taylor, Matthew H., et al. "Phase IB/II trial of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced renal cell carcinoma, endometrial cancer, and other selected advanced solid tumors." Journal of Clinical Oncology 38.11 (2020): 1154.

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