和黃醫(yī)藥與阿斯利康宣布SAVANNAH II期研究中

       和黃醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司（簡(jiǎn)稱"和黃醫(yī)藥"或"HUTCHMED"）（納斯達(dá)克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）與阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）今天宣布，SAVANNAH II期研究的初步結(jié)果顯示，泰瑞沙®（奧希替尼/ osimertinib）和賽沃替尼聯(lián)合療法治療既往接受泰瑞沙®治療后疾病進(jìn)展、伴有高水平間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（"MET"）過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增（定義為IHC90+和/或FISH10+）的表皮生長(zhǎng)因子受體（"EGFR"）突變的非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率（"ORR"）為49% （95% 置信區(qū)間 ["CI"]，39-59%）。

       其中，未接受過(guò)化療的高M(jìn)ET水平的患者中觀察到最高的ORR（52% [95% CI，41-63%]）。在未顯示高M(jìn)ET水平的患者中，ORR則為9% (95% CI,4-18%)。上述研究結(jié)果已于2022年8月6日至9日在奧地利維也納舉行的由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）主辦的2022年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布。

       賽沃替尼在中國(guó)以商品名沃瑞沙®上市，是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服MET酪氨酸激酶抑制劑（"TKI"），由阿斯利康與和黃醫(yī)藥共同合作開發(fā)及商業(yè)化。

       盡管EGFR靶向治療可為EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)持久的生存獲益，然而大多數(shù)患者最終會(huì)對(duì)其治療產(chǎn)生耐藥，而MET是最常見(jiàn)的與耐藥相關(guān)的生物標(biāo)志物。[1] 所有參加SAVANNAH研究入組篩查的患者均在泰瑞沙®治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，其中62%患者的腫瘤伴有MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增，超過(guò)三分之一（34%）的患者符合定義的高M(jìn)ET水平閾值。

       SAVANNAH II期研究的主要研究者、韓國(guó)首爾成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院三星醫(yī)療中心內(nèi)科血液及腫瘤學(xué)系Myung-Ju Ahn教授表示："對(duì)靶向治療產(chǎn)生獲得性耐藥并導(dǎo)致疾病進(jìn)展是大多數(shù)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者都會(huì)面臨的艱難現(xiàn)實(shí)。SAVANNAH研究的初步數(shù)據(jù)或許提供了一種新的解決方法，幫助識(shí)別出最有可能從賽沃替尼等以MET為基礎(chǔ)的療法中獲益的MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增患者。該些研究數(shù)據(jù)亦表明，通過(guò)合適的生物標(biāo)志物檢測(cè)策略， MET這一靶點(diǎn)在耐藥患者中或許比以往認(rèn)為的更加普遍，為對(duì)奧希替尼和賽沃替尼聯(lián)合療法方案開展進(jìn)一步研究提供了依據(jù)。"

       阿斯利康首席醫(yī)學(xué)官兼腫瘤領(lǐng)域首席開發(fā)官Cristian Massacesi表示："目前對(duì)接受靶向治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療。SAVANNAH的研究數(shù)據(jù)表明，在疾病進(jìn)展時(shí)將賽沃替尼聯(lián)合泰瑞沙®使用，或可為這些經(jīng)生物標(biāo)志物篩選的患者提供毒 性更低、更有效的潛在治療選擇。我們期待通過(guò)這項(xiàng)研究以及SAFFRON III期研究，更好地了解泰瑞沙®和賽沃替尼聯(lián)合療法方案的潛力。"

       和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官蘇慰國(guó)表示："我們對(duì)賽沃替尼和泰瑞沙®聯(lián)合療法方案進(jìn)入SAFFRON全球III期研究感到鼓舞，其患者篩選策略得到了充分的證據(jù)支持，或可使比預(yù)想更多的患者受益。SAVANNAH研究的初步結(jié)果也肯定了對(duì)EGFR靶向治療后疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者在后續(xù)治療開始前進(jìn)行分子檢測(cè)的作用。賽沃替尼用于治療此類患者的研發(fā)過(guò)程中，我們一直致力于采用更具針對(duì)性、以患者為中心的方法。"

       在該項(xiàng)分析中，患者的MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增水平通過(guò)兩項(xiàng)測(cè)試確定：免疫組織化學(xué)染色法（"IHC"）—— 檢測(cè)癌細(xì)胞表面是否有特定蛋白質(zhì)或標(biāo)記物；以及熒光原位雜交（"FISH"）——檢測(cè)癌細(xì)胞中特定的DNA序列。該分析中的所有患者（n=193）至少為IHC50+和/或FISH5+，并在接受泰瑞沙®單藥治療疾病進(jìn)展后，在80毫克每日一次泰瑞沙®治療基礎(chǔ)上加入300毫克每日一次賽沃替尼。

       泰瑞沙®和賽沃替尼聯(lián)合療法的安全性特征與已知的聯(lián)合療法及各單藥治療的安全性保持一致。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。在該項(xiàng)分析中，少于半數(shù)（45%）的患者曾經(jīng)歷3級(jí)或以上不良事件，其中最常見(jiàn)的包括肺栓塞、呼吸困難、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和肺炎。13%的患者發(fā)生與賽沃替尼治療相關(guān)的導(dǎo)致停藥的不良事件。

       SAFFRON全球III期研究將進(jìn)一步評(píng)估泰瑞沙®和賽沃替尼聯(lián)合療法對(duì)比鉑類雙藥化療，用于治療伴有EGFR突變、MET過(guò)表達(dá)和/或擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效。根據(jù)SAVANNAH研究中確定的閾值，伴有高M(jìn)ET水平的患者將被前瞻性地被篩選納入研究。

       關(guān)于非小細(xì)胞肺癌及MET異常

       肺癌是男性和女性癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的五分之一。[2] 肺癌通常分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中80-85%為非小細(xì)胞肺癌。[3] 大部分（約75%）非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已是晚期，而 美國(guó)和歐洲的非小細(xì)胞肺癌患者中約有10-25％存在EGFR突變，而亞洲患者中該比例高達(dá)30-40％。[4], [5], [6], [7]

       MET是一種受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞的正常發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。[8] MET擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)展，且是EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)EGFR TKI治療產(chǎn)生獲得性耐藥的主要機(jī)制之一。[8], [9] MET擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)的發(fā)生率可能因樣品類型、檢測(cè)方法和使用的測(cè)定閾值而異。[10]

       關(guān)于SAVANNAH研究

       SAVANNAH研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的隨機(jī)、單臂、全球II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估賽沃替尼與泰瑞沙®聯(lián)合療法治療既往曾接受泰瑞沙®治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變、MET擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中的療效?；颊甙?00毫克或600毫克每日一次，或300毫克每日兩次的劑量接受了賽沃替尼的給藥治療，聯(lián)合奧希替尼80毫克每日一次的劑量治療。

       迄今為止，該研究已在全球包括美國(guó)、加拿大、歐洲、南美和亞洲中的80多個(gè)研究中心招募了294名患者。主要終點(diǎn)是ORR。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括PFS、DoR和安全性。

       關(guān)于泰瑞沙®

       泰瑞沙®（奧希替尼）是一種不可逆的第三代EGFR TKI，在非小細(xì)胞肺癌中具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的臨床活性。泰瑞沙®（40mg和80mg每天一次的口服片劑）已被用于治療全球范圍內(nèi)相關(guān)適應(yīng)證的大約575,000名患者，阿斯利康繼續(xù)探索泰瑞沙®作為EGFR突變非小細(xì)胞肺癌不同分期患者的治療方法。

       目前，泰瑞沙®還在進(jìn)行多項(xiàng)新的III期臨床研究，探索其在可手術(shù)切除肺癌的新輔助治療（NeoADAURA）、IA2-IA3期肺癌的輔助治療（ADAURA2）、III期放化療后局部晚期不可手術(shù)切除肺癌的治療（LAURA）以及與化療聯(lián)合療法治療晚期肺癌（FLAURA2）中的療效。阿斯利康還在通過(guò)SAVANNAH和ORCHARD II期研究，和泰瑞沙®與賽沃替尼（一種口服、強(qiáng)效和高選擇性MET-TKI）聯(lián)合療法的SAFFRON III期研究，以及與其他潛在新藥的聯(lián)合療法，以探索解決耐藥性機(jī)制的方法。

       關(guān)于賽沃替尼（中國(guó)商品名：沃瑞沙®）

       賽沃替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服MET TKI，在晚期實(shí)體瘤中表現(xiàn)出臨床活性。賽沃替尼可阻斷因突變（例如外顯子14跳躍突變或其他點(diǎn)突變）、基因擴(kuò)增或蛋白質(zhì)過(guò)表達(dá)而導(dǎo)致的MET受體酪氨酸激酶信號(hào)通路的異常激活。

       賽沃替尼在中國(guó)以商品名沃瑞沙®上市，用于治療接受全身性治療后疾病進(jìn)展或無(wú)法接受化療的MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。目前，賽沃替尼正作為單藥療法或與其他藥物的聯(lián)合療法，開發(fā)用于治療包括肺癌、腎癌和胃癌在內(nèi)的多種腫瘤類型。