百奧賽圖與LiberoThera共同開發(fā)全人GPCR抗體藥物取得里程碑式進(jìn)展

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作者：百奧賽圖來源：美通社

2022-07-21

2021年2月1日，百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"）與日本LiberoThera有限公司（"LiberoThera"）共同宣布，基于百奧賽圖世界先進(jìn)的全人抗體小鼠RenMab?的抗體發(fā)現(xiàn)平臺及LiberoThera杰出的膜蛋白抗原制備技術(shù)，雙方共同開展針對全人GPCR抗體開發(fā)的戰(zhàn)略合作。

2021年2月1日，百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"）與日本LiberoThera有限公司（"LiberoThera"）共同宣布，基于百奧賽圖世界先進(jìn)的全人抗體小鼠RenMab®的抗體發(fā)現(xiàn)平臺及LiberoThera杰出的膜蛋白抗原制備技術(shù)，雙方共同開展針對全人GPCR抗體開發(fā)的戰(zhàn)略合作。自合作達(dá)成以來短短一年左右的時間里，雙方就已針對首個合作靶點(diǎn)CCR8，篩選到體外和體內(nèi)抗腫瘤活性都優(yōu)秀的多個全人治療性抗體克隆，具有成為同類最佳產(chǎn)品的潛質(zhì)。這些克隆具有高親和力結(jié)合人CCR8并可跨物種交叉識別，生產(chǎn)工藝簡易等優(yōu)良特性。機(jī)制上，這些克隆可通過增強(qiáng)的ADCC效應(yīng)來耗竭腫瘤微環(huán)境中的Treg，也可通過抑制其配體CCL1介導(dǎo)的CCR8信號通路來抑制腫瘤微環(huán)境中的Treg活性，進(jìn)而達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的目的。未來，雙方合作還將拓展到其他GPCR靶點(diǎn)。

GPCR是七次跨膜蛋白，胞外區(qū)短，不同GPCR間同源性高，故而難以找到特異性強(qiáng)，且具有目標(biāo)功能的抗體?；诎賷W賽圖的靶點(diǎn)敲除全人抗體小鼠RenMab KO、多種免疫及抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)手段和高通量體外體內(nèi)篩選平臺，以及LiberoThera對GPCR靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的深入理解和膜抗原制備技術(shù)，GPCR抗體發(fā)現(xiàn)的成功率和速度都大大增加。

百奧賽圖創(chuàng)始人、董事長兼CEO沈月雷博士表示："很高興在我們和LiberoThera的共同努力下，針對腫瘤免疫治療的潛力靶點(diǎn)CCR8的藥物研發(fā)進(jìn)展順利。這無疑證實(shí)了LiberoThera先進(jìn)的抗原制備技術(shù)與我們的RenMice KO平臺強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，可以促進(jìn)多樣性全人抗體的產(chǎn)生。結(jié)合百奧賽圖的高通量的體內(nèi)和體外篩選能力，可有效獲得針對GPCR的有效抗體。我們期待著CCR8抗體能夠早日推進(jìn)至臨床，也期待著與LiberoThera共同攻克更多的GPCR靶點(diǎn)。"

LiberoThera公司的CEO Toru Kanke博士表示，"許多GPCR是多種適應(yīng)癥的重要的藥物靶點(diǎn)，但由于這類靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特殊，針對它們的抗體藥物開發(fā)一直面臨挑戰(zhàn)。用LiberoThera自有的無細(xì)胞膜合成技術(shù)以及非天然氨基酸摻入方法制備的保有GPCR結(jié)構(gòu)的抗原為產(chǎn)生針對挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)的優(yōu)質(zhì)抗體提供了解決方案。百奧賽圖的一體化全人抗體開發(fā)平臺極大地加速了對GPCR靶點(diǎn)研究的轉(zhuǎn)化。我們很高興地看到雙方合作進(jìn)展迅速，并發(fā)現(xiàn)了針對CCR8的同類最佳治療性抗體。我們也期待日后與百奧賽圖的合作能夠快速推進(jìn)至多個靶點(diǎn)，打開GPCR抗體研究的新局面，造福全球病患。"

關(guān)于百奧賽圖GPCR抗體發(fā)現(xiàn)平臺

GPCR (G protein-coupled receptor)蛋白是人類基因組中數(shù)目最龐大的膜蛋白。在已上市的藥物中，有1/3的藥物作用于GPCR蛋白。針對GPCR的抗體藥物不僅可以激活或阻斷GPCR信號通路，還可以通過抗體的ADCC或ADCP等效應(yīng)直接靶向消滅病變細(xì)胞。然而，由于抗原制備困難、缺少高通量篩選方式等原因，GPCR抗體開發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)，目前發(fā)現(xiàn)的GPCR可成藥靶點(diǎn)有370個，但其中只有2個已成藥，大量有價值的GPCR靶點(diǎn)還有待于挖掘。

為提高針對GPCR的抗體發(fā)現(xiàn)成功率，百奧賽圖現(xiàn)已建立起完善的GPCR抗體發(fā)現(xiàn)平臺。通過多種GPCR抗原，如DNA抗原，來免疫靶點(diǎn)基因敲除的RenMice®鼠（RenMice KO），直接獲得針對此靶點(diǎn)的全人抗體。這不但免去了抗體人源化的時間，也避免了抗體親和力在人源化的過程中降低；同時，靶點(diǎn)敲除鼠由于解除了其對GPCR靶點(diǎn)的免疫耐受，所以免疫后能夠產(chǎn)生表位更加豐富的抗體，提高后續(xù)抗體發(fā)現(xiàn)的成功率，也提高了發(fā)現(xiàn)多物種交叉識別抗體的可能性，利于后續(xù)的體內(nèi)藥效驗(yàn)證、安全性評估和臨床轉(zhuǎn)化。

結(jié)合自有的基于Beacon的高通量抗體篩選平臺，可以快速篩選到具有高特異性和高親和力的全人GPCR抗體。通過自建的基因編輯報(bào)告細(xì)胞系和人源化小鼠，可進(jìn)行規(guī)模化的體外體內(nèi)藥效分析，實(shí)現(xiàn)GPCR抗體藥物的大量、快速發(fā)現(xiàn)。

目前，針對GPCR靶點(diǎn)，百奧賽圖"千鼠萬抗"計(jì)劃已有多個項(xiàng)目啟動，涵蓋單抗、雙抗等藥物形式，用于治療腫瘤、代謝等疾病。目前，ADGRE1，C5AR1，CCR9，CXCR4，GPRC5D等15個靶點(diǎn)已獲得結(jié)合人GPCR的抗體序列，更多靶點(diǎn)正在探索中。百奧賽圖希望與全球合作伙伴共同推進(jìn)針對GPCR及其他有價值的困難靶點(diǎn)的抗體藥物開發(fā)，持續(xù)產(chǎn)出新藥，造福病患。

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