創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)，具體需要開展哪些工作？

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       臨床藥理學(xué)-概況

       臨床藥理學(xué)研究貫穿整個(gè)藥物研發(fā)過程，以評價(jià)藥物安全性和有效性為主要任務(wù)。介紹臨床藥理學(xué)前，很有必要介紹下臨床分期。

       通常，臨床研究被分為四個(gè)時(shí)間周期(I期-IV期)；但，分期的概念并不能為臨床試驗(yàn)的分類提供足夠的根據(jù)，因?yàn)橐活愒囼?yàn)可能發(fā)生在幾個(gè)分期中。基于此，分期的概念實(shí)際上僅是一種描述，而不是一套要求。

       圖1.1 研發(fā)分期和研究類型間的聯(lián)系

       研究分期的概念并不意味著研究必須按照固定的順序進(jìn)行，因?yàn)閷τ谀承┧幬飦碚f，按照常規(guī)的順序進(jìn)行的研發(fā)計(jì)劃是不適宜或者不必要的。例如：盡管人體藥理學(xué)研究一般是在I期進(jìn)行，但在其他III期中也常進(jìn)行很多此類研究，有時(shí)仍會(huì)被歸入I期研究。

       圖1.2 根據(jù)研究目的對臨床研究進(jìn)行分類

       所以，臨床藥理學(xué)更多的是關(guān)聯(lián)于傳統(tǒng)的I期臨床工作，或者說研發(fā)早期的臨床試驗(yàn)。值得注意的是，有時(shí)在治療作用探索在早期臨床研究階段就可以進(jìn)行，此時(shí)也可以把臨床藥理學(xué)的研究內(nèi)容和初步的療效評估相結(jié)合。

       基于上述內(nèi)容，臨床藥理學(xué)的主要工作為：1）在可接受的安全性下，預(yù)測人體對在研新藥的最大耐受劑量；2）在全劑量范圍之內(nèi)表征劑量限制性的、跟暴露量相關(guān)的不良效應(yīng)；3）如果有合適的生物標(biāo)志物，還可以在這個(gè)范圍內(nèi)表征藥代/藥效關(guān)系；4）爭取獲得機(jī)制驗(yàn)證或概念驗(yàn)證的研究結(jié)果。綜上，臨床藥理學(xué)研究的核心內(nèi)容為“劑量-暴露-效應(yīng)”。

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       以始為終-申報(bào)資料對臨床藥理的要求

       創(chuàng)新藥上市申報(bào)資料中應(yīng)按照法規(guī)要求提交每一項(xiàng)獨(dú)立臨床藥理學(xué)研究的詳細(xì)內(nèi)容，包括研究方案（需提供歷次方案的修訂版本、修訂依據(jù)、倫理批件等）、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、研究總結(jié)報(bào)告等。在創(chuàng)新藥申報(bào)上市申報(bào)資料的臨床藥理學(xué)概述性內(nèi)容中，應(yīng)提供所有臨床藥理學(xué)研究項(xiàng)目的列表。

       首先，應(yīng)簡要介紹已完成的非臨床相關(guān)研究結(jié)果，以幫助闡述藥物作用機(jī)制（Mechanism of Action，MoA）、解釋人體PK、PD（包括療效和安全性）數(shù)據(jù)等，比如滲透性、血腦屏障、蛋白結(jié)合、肝 臟代謝和DDI等。

       其次，應(yīng)簡要綜述各項(xiàng)人體臨床藥理學(xué)研究結(jié)果，比如健康志愿者和/或患者的PK、PD和PK/PD關(guān)系的研究，以及內(nèi)在和外在因素對PK和PK/PD關(guān)系的影響等。

       再次，應(yīng)簡要闡述研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵信息，比如研究劑量的選擇、研究人群、考察的內(nèi)在或外在因素的選擇、PD終點(diǎn)的選擇以及采用經(jīng)典方法或者基于模型等方法收集和分析數(shù)據(jù)用于評估PK、PD等。

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       臨床藥理-藥代具體工作

       根據(jù)非臨床研究結(jié)果，可對創(chuàng)新藥在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝等情況進(jìn)行預(yù)測，并可用以解釋臨床研究結(jié)果。比如考察腸吸收和通過血腦屏障能力的滲透性研究、體外蛋白結(jié)合研究、肝 臟代謝和藥物相互作用研究等。

       ?單次/多次給藥劑量遞增研究

       單次給藥劑量遞增（SAD）研究和多次給藥劑量遞增（MAD）研究，通常包含安全耐受性評價(jià)和PK評價(jià)等。其中，單次/多次給藥劑量遞增PK研究是最早探索創(chuàng)新藥人體內(nèi)PK特征并關(guān)聯(lián)暴露量與藥物安全性（有時(shí)包含藥效）關(guān)系的研究，可結(jié)合在耐受性研究中開展。

       表3.1 SAD/MAD重點(diǎn)工作內(nèi)容

       ?患者藥代動(dòng)力學(xué)研究

       患者PK研究，主要研究藥物在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的PK特征，以及患者與健康志愿者（如有）的PK差異。患者PK研究結(jié)果為以患者為受試者的探索性和確證性臨床研究提供設(shè)計(jì)依據(jù)。患者PK研究有時(shí)是獨(dú)立研究，有時(shí)嵌套在評估患者療效和安全性的探索性和確證性臨床研究中。

       表3.2 患者藥代動(dòng)力學(xué)研究/研究時(shí)機(jī)

       ?物質(zhì)平衡研究

       物質(zhì)平衡研究，是考察創(chuàng)新藥在人體內(nèi)的吸收、代謝和排泄特征，以闡明原型藥及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)代謝/消除的途徑和時(shí)間過程等問題，其對全面認(rèn)知?jiǎng)?chuàng)新藥的臨床用藥安全有效性結(jié)果具有重要意義。物質(zhì)平衡研究結(jié)果對藥物相互作用研究和探索性/確證性臨床研究設(shè)計(jì)具有重要參考作用，對肝/腎功能不全人群研究的必要性提供依據(jù)。

       PS：建議關(guān)注在人體物質(zhì)平衡研究中發(fā)現(xiàn)的未在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的新代謝產(chǎn)物和與其他物種體內(nèi)不成比例的高濃度的代謝產(chǎn)物。物質(zhì)平衡研究可以采用放 射 性同位素示蹤法或其他合適的方法開展。

       表3.3 物質(zhì)平衡研究/研究時(shí)機(jī)

       ?食物影響研究

       食物影響，研究考察的是與不進(jìn)餐相比，受試者進(jìn)餐后創(chuàng)新藥體內(nèi)暴露的變化，以及不同類型的飲食對暴露的影響。食物影響研究結(jié)果可用以支持后續(xù)臨床研究中受試者服藥和飲食類型或時(shí)間的設(shè)計(jì)安排，并最終用以指導(dǎo)撰寫說明書。

       PS：食物引起的暴露的變化最終能否對臨床用藥帶來明顯影響，需結(jié)合臨床研究的安全有效性結(jié)果以及暴露-效應(yīng)關(guān)系分析進(jìn)行綜合評價(jià)。當(dāng)食物引起的暴露水平的變化對臨床用藥有明顯影響時(shí)，需要在說明書中明確患者服藥時(shí)是否可以同時(shí)飲食或者服藥和飲食之間的時(shí)間窗。如擬上市制劑與臨床研究所用制劑不同，建議關(guān)注擬上市制劑的食物影響問題。

       表3.4 食物影響研究/研究時(shí)機(jī)

       ?藥物相互作用研究

       對創(chuàng)新藥確定的和可能的產(chǎn)生藥物相互作用的因素如代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體等開展臨床藥物相互作用（DDI）研究，研究結(jié)果將指導(dǎo)后續(xù)臨床研究入排標(biāo)準(zhǔn)、聯(lián)合用藥、劑量調(diào)整等設(shè)計(jì)問題，并將作為說明書中相關(guān)內(nèi)容的撰寫依據(jù)。

       表3.5 藥物相互研究/研究時(shí)機(jī)

       ?肝/腎功能不全患者PK研究

       擬開發(fā)適應(yīng)癥人群包含肝 臟和/或腎 臟功能不全患者時(shí)應(yīng)考慮開展相關(guān)患者人群的PK研究。建議在創(chuàng)新藥臨床研發(fā)過程中評估肝/腎功能不全對藥物PK的影響，以使肝/腎功能不全患者可以考慮被納入后續(xù)臨床研究中。肝 臟和腎 臟作為兩大最重要的藥物代謝和排泄途徑，對多數(shù)創(chuàng)新藥物尤其是化學(xué)藥物的PK都可能產(chǎn)生有臨床意義的影響。肝功能或腎功能不全的患者對一些創(chuàng)新藥體內(nèi)暴露量可能有一定程度的影響，從而可能影響臨床用藥安全有效性。

       表3.6 肝/腎功能不全患者PK研究/研究時(shí)機(jī)

       ?生物利用度和生物等效性研究

       在創(chuàng)新藥臨床研究早期階段，可能通過相對生物利用度研究考察不同的處方、工藝、劑型、規(guī)格、給藥途徑等情況下的暴露量和吸收速率的相似性情況，或結(jié)合創(chuàng)新藥理化性質(zhì)和擬開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)等，不斷完善創(chuàng)新藥制劑的處方和工藝，為創(chuàng)新藥后續(xù)開發(fā)提供依據(jù)。有時(shí)需考慮開展絕 對生物利用度研究。比如創(chuàng)新藥同時(shí)開發(fā)靜脈和非靜脈給藥劑型時(shí)，此時(shí)可通過絕 對生物利用度研究獲得非靜脈給藥途徑的絕 對吸收百分?jǐn)?shù)。創(chuàng)新藥關(guān)鍵臨床研究前甚至上市前（完成關(guān)鍵臨床研究后）改變劑型、改變生產(chǎn)場地或放大生產(chǎn)批量等情況時(shí)，需按照相關(guān)指導(dǎo)原則要求，充分評估其對制劑性能的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果開展研究，必要時(shí)需開展生物等效性研究，以支持與此前完成臨床研究數(shù)據(jù)的可橋接性。具體要求建議參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

       表3.7 生物利用度和生物等效性研究/研究時(shí)機(jī)

       ?兒科人群研究

       除非擬上市適應(yīng)癥或人群確定不包含兒科患者人群，其他情況通常需在批準(zhǔn)兒科人群用藥前開展兒科人群研究。研究結(jié)果用以指導(dǎo)兒科人群用藥方案的制定。兒童的生長發(fā)育和疾病狀態(tài)等因素可能會(huì)不同程度影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，導(dǎo)致兒童和成人之間、不同年齡段患兒之間的暴露量以及臨床的獲益和風(fēng)險(xiǎn)均可能不同。因此，在考慮到目標(biāo)適應(yīng)癥人群年齡的基礎(chǔ)上，如必須開展兒科人群研究，應(yīng)優(yōu)先在較大年齡段的患兒中開展兒科人群PK研究。兒科人群研究建議參考兒科藥物研發(fā)的相關(guān)法規(guī)文件和技術(shù)要求。

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       臨床藥理-藥效具體工作

       對于臨床藥理學(xué)相關(guān)的藥效學(xué)工作內(nèi)容，先介紹下表征藥物效應(yīng)的指標(biāo)，重點(diǎn)包括生物標(biāo)志物、替代終點(diǎn)、臨床終點(diǎn)，等。

       表4.1 藥效指標(biāo)具體介紹

       基于上述藥效指標(biāo)，隨著體內(nèi)研究數(shù)據(jù)的積累，體外藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)的權(quán)重通常逐漸降低，但是對于某些適應(yīng)癥，體外藥效學(xué)研究對后期臨床研究的意義非常重大。有些特殊情況下無法開展人體研究，體外藥效學(xué)研究數(shù)據(jù)可以作為PK/PD分析的支持性證據(jù)。PS：藥效動(dòng)力學(xué)、QT/QTc間期延長、暴露-效應(yīng)相關(guān)工作如下表所示。

       表4.2 藥效研究相關(guān)的重點(diǎn)項(xiàng)目&內(nèi)容

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       臨床藥理-藥效具體工作

       從2個(gè)方面對上述內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)。1）從研究體系理解來說，臨床藥理學(xué)是“劑量-暴露-效應(yīng)”綜合信息的研究過程；SAD/MAD試驗(yàn)即需要開展收集和檢測藥物有效性和安全性相關(guān)指標(biāo)的工作；藥效學(xué)指標(biāo)選取時(shí)，應(yīng)關(guān)注所選取指標(biāo)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性情況，相關(guān)性越強(qiáng)，暴露-效應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果越可靠，也越有利于后續(xù)臨床研究尤其是關(guān)鍵臨床研究的開展。2）從具體工作融合來說，上述內(nèi)容為臨床藥理學(xué)的框架式內(nèi)容，如想真正對其有質(zhì)的理解，還得需要在具體的項(xiàng)目中進(jìn)行鍛煉，參加每次的項(xiàng)目討論，對每個(gè)參數(shù)進(jìn)行研究，認(rèn)真撰寫申報(bào)資料的每句話，并在DSUR中不停的完善研發(fā)思路和內(nèi)容?；诖?，慢慢的培養(yǎng)臨床藥理學(xué)在臨床試驗(yàn)過程中的具體開展內(nèi)容和實(shí)施時(shí)機(jī)。