“后他汀時(shí)代”開拓者——降脂新星PCSK9抑制劑

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來源：藥渡網(wǎng)

2022-07-13

心血管疾?。–VD）的全球發(fā)病率和致死率常年居高不下，約占全球死亡人數(shù)的三分之一，且在肥胖、血脂異常、II型糖尿病、高血壓等代謝類危險(xiǎn)因素的作用下，已成為公共衛(wèi)生及家庭生活的巨大挑戰(zhàn)和沉重負(fù)擔(dān)。

背景

其中動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）受到人們的關(guān)注尤甚，ASCVD臨床表現(xiàn)的缺血性心臟病和腦卒中是導(dǎo)致死亡的主要原因，占心血管疾病病例死亡的84.9%。預(yù)計(jì)到2030年，CVD患者的年死亡人數(shù) 將增加到近2400萬，ASCVD患者經(jīng)歷的心?；蜃渲信c血漿中的高膽固醇含量密不可分。

高膽固醇與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性主要與低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)有關(guān)，LDL由極低密度脂蛋白顆粒（VLDL）轉(zhuǎn)化而來，LDL攜帶膽固醇形成LDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織，也包括功能失調(diào)的內(nèi)皮下方的血管壁，在血管壁下的空間氧化應(yīng)激，促使LDL氧化成ox-LDL，后者激活巨噬細(xì)胞的炎性小體（NLRP3）來增強(qiáng)血管炎癥和ASCVD。

他汀類藥物(如立普妥)是旨在阻斷膽固醇合成的臨床一線療法，作為膽固醇合成限速酶——3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，他汀類藥物可以強(qiáng)效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）。但這種療法對于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族HeFH、非雜合子家族HoFH）以及對他汀類藥物不耐受的患者來說并不合適，這類患者通常需要額外的降脂藥物來達(dá)到LDL-C目標(biāo)值。

PART.

PCSK9的發(fā)現(xiàn)

因此，當(dāng)2003年Catherine Boileau領(lǐng)導(dǎo)的法國團(tuán)隊(duì)和Nabil G Seidah領(lǐng)導(dǎo)的加拿大團(tuán)隊(duì)共同合作揭示了人類前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）編碼常染色體顯性家族性高膽固醇血癥 (FH3) 的第三個(gè)基因，并且獨(dú)立于 LDLR（低密度脂蛋白受體）和載脂蛋白B( APOB ) 基因?qū)?LDL-C進(jìn)行調(diào)節(jié)后，PCSK9有三個(gè)結(jié)合域：

Prodomain (aa 31-152)；

催化域 (aa 153-421)；

鉸鏈-CHRD域 (aa 422-692) 。

PCSK9和LDLR主要分別通過它們的催化結(jié)構(gòu)域和EGF-A結(jié)構(gòu)域相互作用，而PCSK9的 CHRD是觸發(fā)LDLR降解所必需的，這引發(fā)了國內(nèi)外藥企對PCSK9抑制劑的研發(fā)熱潮：Monogenic Pharmaceuticals、 AFFiRiS、 AstraZeneca、 Betagenon、 Merck、 Pfizer及國內(nèi)企業(yè)信達(dá)、柯菲平、恒瑞、君實(shí)、信立泰、瑞博生物等均在該領(lǐng)域進(jìn)行布局。

PART.

現(xiàn)有的PCSK9抑制劑藥物

PCSK9抑制劑降低循環(huán)LDL-C水平主要通過兩種機(jī)制：

1.破壞PCSK9與LDLR的復(fù)合物的形成；

2.直接抑制PCSK9的合成。

單克隆抗體或模擬抗體蛋白物均是通過直接抑制PCSK9和LDLR的結(jié)合來清除LDL-C，目前單抗類藥物仍是PCSK9抑制劑的主場，除了國內(nèi)已上市的Praluent（阿利西尤單抗）和Repatha（依洛尤單抗），在研的還有信達(dá)的Tafolecimab、君實(shí)的昂戈瑞西、恒瑞的SHR-120、信立泰的SAL003、天士力的B1655等等。

小分子肽類藥物可以作用于PCSK9蛋白催化部位，使其變構(gòu)進(jìn)而也影響PCSK9和LDLR的結(jié)合，默沙東（MSD）開發(fā)的MK-0616——一款口服小分子PCSK9抑制劑，就是這樣一種可通過消化道吸收合成的小分子環(huán)狀肽類，目前仍在I期臨床研究中。

在另一種機(jī)制——抑制PCSK9的合成中，阿斯利康和Ionis合作的AZD8233是一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細(xì)胞內(nèi)PCSK9 mRNA的翻譯和蛋白合成。同樣的小干擾RNA（siRNA）也通過基因沉默作用來抑制PCSK9合成。

PART.

Leqvio

基于siRNA機(jī)制的PCSK9抑制劑

諾華的降脂藥物——Inclisiran，商品名（Leqvio）于2020年9月通過歐盟審批上市并于2021年12月13日通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審批，成為全球首個(gè)以RNAi療法降膽固醇（LDL-C）的注射類創(chuàng)新藥，也是全球上市的PCSK9抑制劑三款藥物之一。

Leqvio進(jìn)入肝細(xì)胞后，與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合，并在反義鏈的介導(dǎo)下與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過干擾了表達(dá)與互補(bǔ)的核苷酸序列的特定基因的轉(zhuǎn)錄后降低PCSK9的mRNA水平，阻止肝臟中PCSK9蛋白的表達(dá)，從而減少LDLR-PCSK9復(fù)合物被胞吞后LDLR在溶酶體中的降解，通過增加循環(huán)中的LDLR數(shù)量來增強(qiáng)肝臟從血液中清除LDL-C的能力，實(shí)現(xiàn)了降低LDL-C水平的目標(biāo)。

在雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、為期18個(gè)月（540天）的III期臨床試驗(yàn)中，主要涵蓋了Leqvio治療3655名雜合子型家族性高膽固醇血癥患者(ORION-9)、以及在接受他汀治療后仍需額外降低LDL-C的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者(ORION-10)和ASCVD或ACSVD等危癥患者 (ORION-11)的結(jié)果。

研究的主要終點(diǎn)是LDL-C從基線至第510天的百分比變化，以及LDL-C從第90天（基線）至最長第540天的基于時(shí)間調(diào)整的百分比變化。所有三項(xiàng)研究均達(dá)到主要終點(diǎn)。同時(shí)，也評估了藥物在540天內(nèi) 的安全性。與安慰劑相比，接受Leqvio治療的CeVD患者的LDL-C從基線至第510天平均降低了55.2%（P<0.0001）。

PART.

一年兩針的Leqvio

將使PCSK9抑制劑的賽道更加擁擠？

2021年，Leqvio的銷售收入就達(dá)1200萬美元（如圖2），Leqvio的初表現(xiàn)與已上市的賽諾菲/再生元的Praluent和安進(jìn)的Repatha相比也十分亮眼，這有可能是因?yàn)長eqvio的患者依從性更佳：

在初始治療后3個(gè)月使用第二針，之后每年兩針即可控制低密度脂蛋白膽固醇保持在50-60%之間；

而Praluent和Repatha均需每月注射兩次。

GlobalData分析師曾預(yù)測，到2027年Leqvio可能會(huì)因其治療便利性使諾華獲得25億美元的收益，超過Praluent和Repatha到2027年的預(yù)計(jì)銷售額。

目前，Leqvio仍在進(jìn)行一項(xiàng)測試心血管治療的試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2026年完成，Leqvio是否能獲得美國FDA心血管適應(yīng)癥的批準(zhǔn)將是我們繼續(xù)關(guān)注的重點(diǎn)。

結(jié)語

已經(jīng)實(shí)施藥品帶量集采的他汀類藥物對于降膽固醇可以說是性價(jià)比最高的治療藥物，對于家族性高膽固醇血癥、確診心血管疾病或他汀類藥物不耐受的成人患者，PCSK9抑制劑單用或與他汀類藥物的聯(lián)用仍然存在一定的競爭力。

單抗類藥物的研發(fā)成本是其定價(jià)高昂的主要原因，勢必會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；口服類PCSK9抑制劑患者依從性最佳，但其研發(fā)過程還有很長一段路要走，畢竟口服制劑的低生物利用度仍是一個(gè)繞不開的問題，而且其生產(chǎn)成本也會(huì)高于注射劑。

高昂的藥物定價(jià)、劑型選擇和生物利用度這些現(xiàn)狀問題對于PCSK9抑制劑的發(fā)展都是各大藥企面臨的共同挑戰(zhàn)。

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