自古華山一條道，“注射”是大分子藥物唯一的給藥途徑？

       大分子藥物也被稱為生物制品，主要包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體、聚糖與核苷酸類等。相比于小分子化藥仿制藥的適應(yīng)癥外延和可替換性而言，生物大分子藥物由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的特點(diǎn)，生物類似藥的開發(fā)對(duì)于開發(fā)者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)都是相當(dāng)大的困難和挑戰(zhàn)。

       生物類似藥開發(fā)不容易，改良創(chuàng)新生物藥更難，原創(chuàng)生物藥成功機(jī)會(huì)更是渺茫，除此之外，大分子藥物由于生產(chǎn)工藝和質(zhì)控復(fù)雜、前期廠房投入大、臨床費(fèi)用高等原因限制了大分子藥的發(fā)展，但是大分子藥物具有治療的針對(duì)性強(qiáng)、藥理活性高、毒副作用小、營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高等優(yōu)勢(shì)特性。

       在這種情況下為了讓生物藥的研發(fā)迅速走上快車道，國(guó)內(nèi)外相繼出臺(tái)了很多政策來(lái)鼓勵(lì)大分子藥物的研發(fā)，包括美國(guó)FDA頒布的“生物類似藥行動(dòng)計(jì)劃”；國(guó)內(nèi)出臺(tái)的《“十四五”生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃“》 《生物制品批簽發(fā)管理辦法（2020修訂版）》 《中華人民共和國(guó)藥品管理法》等產(chǎn)業(yè)政策為大分子藥物行業(yè)的發(fā)展提供了明確、廣闊的市場(chǎng)前景，為企業(yè)提供了良好的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)環(huán)境。

       有國(guó)家政策的扶持，大分子藥物的發(fā)展理應(yīng)順風(fēng)順?biāo)?，但其?shí)并非如此，大分子生物藥物由于經(jīng)胃酸、酶和肝腸循環(huán)容易被代謝分解，以及難以透過(guò)腸壁等特點(diǎn)，臨床上獲批的生物制劑大部分采取注射給藥的方式，而不易制成其他患者依從性較高的劑型，這對(duì)很多大分子藥物研發(fā)公司來(lái)講也是一個(gè)巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)。

       但并不是所有人都知難而退，為了減輕患者的負(fù)擔(dān)，也有很多世界各國(guó)藥物學(xué)家迎難而上，致力于新劑型和新給藥途徑的研究，涉及的新型給藥策略包括肺部吸入給藥制劑、植入劑、口服或口腔黏膜給藥制劑、透皮制劑等，有的已經(jīng)取得顯著成果，例如：已經(jīng)上市并獲得患者認(rèn)可的口服“索馬魯肽片”。

       總之“注射”絕不是大分子藥物的唯一給藥途徑。下面我們來(lái)討論一下，大分子藥物可能給藥成功的給藥途徑有哪些。

       1

       通過(guò)肺部吸入途徑給藥

       吸入制劑是指通過(guò)特定的裝置將藥物以霧狀的形式傳輸至呼吸道或肺部，以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。根據(jù)肺部的生理結(jié)構(gòu)“毛細(xì)血管網(wǎng)豐富、肺部具有吸收表面積大的特殊生理結(jié)構(gòu)以及無(wú)消化酶和胃酸破壞、無(wú)肝首過(guò)效應(yīng)”等特點(diǎn)決定了其給藥途徑的優(yōu)勢(shì)。

       吸入胰島素的上市雖以退市而結(jié)束，但是這并不能說(shuō)明大分子藥物通過(guò)吸入給藥是不可行的，吸入胰島素的退市有各種原因，最重要的兩點(diǎn)因素如下：

       1

       安全性存疑

       第一代吸入胰島素（Exubera）只有10%會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而90%留在了肺里，過(guò)多胰島素留在肺里會(huì)造成什么后果，藥品研發(fā)公司始終無(wú)法給出答復(fù)，這不能讓患者安心亦不能讓醫(yī)者放心，并且其給藥裝置不夠便捷，這讓患者的抗拒心理更強(qiáng)。

       第二代吸入胰島素（Afrezza）改善了其生物利用度，并且找到了比較合適的給藥裝置，但是其安全性問(wèn)題始終存在，如：Afrezza會(huì)引起咳嗽，被FDA要求進(jìn)行長(zhǎng)期使用肺部惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的上市后研究。

       2

       價(jià)格昂貴

       第二代吸入胰島素的價(jià)格是其他給藥途徑胰島素價(jià)格的兩倍多，對(duì)于患者而言，“能用的起的藥才是他們真正想要的藥” 。

       對(duì)于研發(fā)工作者來(lái)說(shuō)，應(yīng)該從吸入胰島素的例子中吸取教訓(xùn)：藥物研發(fā)，安全第一，在安全的基礎(chǔ)上，需控制價(jià)格在廣大患者可接受范圍內(nèi)。另外從大多數(shù)研究者的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)得出，用于肺部疾病及其抗感染局部靶向給藥藥物研發(fā)的技術(shù)難度相對(duì)較小，而用于全身系統(tǒng)性治療的吸入制劑開發(fā)，無(wú)論大分子還是小分子藥物的開發(fā)似乎均困難重重。

       2

       通過(guò)口服方式給藥

       口服給藥是最簡(jiǎn)單的自我服用藥物方法，患者的接受率依從性最高，并且能提供給患者更大的劑量靈活性。但是生物大分子藥物（多肽、蛋白質(zhì)等）卻很難做成口服制劑，多數(shù)只能通過(guò)注射或其他非口服途徑給藥，皆因這些藥物若通過(guò)口服給藥途徑會(huì)導(dǎo)致藥物的吸收差，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物濃度很低。

       而造成這種現(xiàn)象的主要原因有兩個(gè)：

       一、大分子藥物容易被消化道中的消化酶水解；

       二、大分子藥物的滲透性差，難以透過(guò)腸壁被吸收。

       雖然有著眾多的困難和障礙，但隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展，已有口服大分子藥物成功上市，并且獲得了患者的認(rèn)可，亦給企業(yè)帶來(lái)了相當(dāng)不錯(cuò)的收益，例如口服索馬魯肽片。

       那么為什么其他大分子藥物口服之后，就會(huì)失活而無(wú)法發(fā)揮藥效，而索馬魯肽就能正常發(fā)揮藥效呢？原因是在于研發(fā)工作者將索馬魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強(qiáng)劑一起使用，SNAC可以提高胃部的PH值，使索馬魯肽一方面免受胃酸的影響失活，另一方面促進(jìn)索馬魯肽在胃部快速吸收，這一配方極大地增強(qiáng)了索馬魯肽的生物利用度，在這個(gè)過(guò)程中我們可以看出，“SNAC”這個(gè)小分子功能性輔料起到了關(guān)鍵性的作用，可謂是沒(méi)有SNAC就沒(méi)有口服索馬魯肽。

       我們從口服索馬魯肽的例子可以看出，過(guò)多關(guān)注主體藥物性質(zhì)，其實(shí)會(huì)限制研發(fā)工作者的思維廣度，有時(shí)候如果無(wú)法改變主體藥物理化性質(zhì)，可以嘗試使用功能性輔料，既然胃腸道的生理環(huán)境不適合大分子藥物生存，那就讓其他物質(zhì)來(lái)改變至其適宜環(huán)境。

       3

       通過(guò)透皮給藥

       透皮給藥系統(tǒng)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率（或接近恒定速率）通過(guò)皮膚，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新方法。相對(duì)于口服、靜脈或腸道等方式，透皮給藥具有靈活給藥、使用方便，患者的依從性高，能夠克服藥物對(duì)胃腸道和腎 臟的損傷，延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，提高藥物的生物利用度。

       透皮制劑給藥方法簡(jiǎn)單易行且釋藥速率平穩(wěn)，減少了給藥頻率，無(wú)口服制劑常見的血藥濃度峰/谷波動(dòng)。因此，透皮給藥系統(tǒng)的研究一直是業(yè)內(nèi)高度關(guān)注的技術(shù)。

       然而，皮膚角質(zhì)層的屏障作用，使得藥物透皮速率和滲透量難以滿足治療的需求，是開發(fā)透皮給藥制劑的重大障礙，尤其是大分子生物藥類，所以透皮給藥仍存在著極大的挑戰(zhàn)。基于小分子藥物經(jīng)透皮給藥方式已取得的顯著成功。

       第四代透皮給藥技術(shù)，在可穿戴設(shè)備的幫助下進(jìn)行患者的個(gè)性化治療。例如微針（microneedle）的出現(xiàn)給生物大分子經(jīng)皮給藥也帶來(lái)了曙光。微針的類型可分為實(shí)心微針和空心微針兩大類。其中，空心微針陣列具有注射器與經(jīng)皮給藥貼劑的雙重特點(diǎn)，適用于液態(tài)和治療劑量要求更大的藥物，非常適合核酸類、多肽類、蛋白疫苗等生物藥物的給藥。

       4

       未來(lái)展望

       生物大分子藥物已經(jīng)被全球公認(rèn)為——21世紀(jì)藥物研究開發(fā)中最 具尖端及前沿性的研究領(lǐng)域，我國(guó)很多生物醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)做出了響應(yīng)國(guó)家政策的舉措，大分子藥物的新型制劑和給藥系統(tǒng)研究也取得了相當(dāng)顯著的成果，這是廣大研究工作者不懈努力的結(jié)果。

       雖然我國(guó)在大分子藥物領(lǐng)域的發(fā)展速度仍相對(duì)緩慢，但國(guó)家政策的扶持，將有助于吸引國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的科研專家與精英，實(shí)施重點(diǎn)突破和跨越，會(huì)全面推動(dòng)跨部門、跨學(xué)科、跨專業(yè)的交叉綜合科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展。