后疫情時代，Long COVID藥物是下一個風口嗎？

       新冠后遺癥，也指新冠長期癥狀，英文名稱為Long COVID。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2021年10月公布的臨床病例定義，新冠后遺癥通常發(fā)生在感染新冠發(fā)病后的3個月內(nèi)，癥狀至少持續(xù)2個月，并且無法由其他診斷來解釋?，F(xiàn)已有200多種癥狀與之有關(guān)，包括疼痛、疲勞、腦霧、呼吸困難，以及在進行少量體育活動后容易感到疲憊等。Long COVID會影響多達30%的新冠病毒感染者，這個問題亟待解決。

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       Long COVID發(fā)生的原因

       Long COVID的發(fā)生可能涉及多種機制，比如病毒在體內(nèi)持續(xù)地存在、病毒介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)激活以及自身免疫等。目前許多研究在新冠病毒感染者的多種器官中，檢測到了新冠病毒的存在，這些器官有可能成為新冠病毒的潛在“病毒庫”。即使患者鼻咽拭子或糞便樣本的病毒PCR測試呈陰性，病毒庫中仍可能存在新冠病毒，有些患者的病毒脫落時間可長達3個月。病毒庫的存在，可能是Long COVID發(fā)生的主要機制之一[1]。

       另外，如果免疫細胞被抗原持續(xù)長時間刺激，就會出現(xiàn)功能障礙甚至耗竭。有研究發(fā)現(xiàn)，在重癥新冠患者體內(nèi)，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和自然殺傷細胞（NK）等抗病毒淋巴細胞的絕 對數(shù)量明顯減少，功能耗竭。還有患者在新冠病毒感染期間，淋巴和骨髓細胞上很多免疫抑制受體表達水平上調(diào)。這種免疫抑制和免疫細胞的耗竭，可能會促進新冠感染，進而導(dǎo)致新冠后遺癥。

       2

       SARS-CoV-2感染可能會

       誘發(fā)新型糖尿病[2]

       臨床觀察研究顯示，COVID-19與糖尿病發(fā)生之間存在一種雙向關(guān)系。

       一方面，糖尿病與COVID-19嚴重程度和死亡率的風險增加直接相關(guān)，在因COVID-19死亡的患者中，有20%-30%的患者都患有糖尿??；

       另一方面，研究者能在COVID-19患者中觀察到新發(fā)糖尿病和原有糖尿病患者機體出現(xiàn)的非典型代謝并發(fā)癥，有的甚至危及生命。

       目前對于SARS-CoV-2影響患者機體糖尿病發(fā)生的分子機制尚不清楚。唯一的解釋可能和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE-2）有關(guān)，ACE-2是SARS-CoV-2進入宿主細胞的關(guān)鍵受體。

       ACE-2不僅位于肺部組織，還位于參與葡萄糖代謝的器官和組織中，比如胰 腺、小腸、脂肪組織、肝 臟和腎 臟等。研究人員推測，通過進入到上述組織后，SARS-CoV-2就能夠引起多種復(fù)雜的葡萄糖代謝功能異常。

       3

       SARS-CoV-2感染

       可能會誘發(fā)阿爾茲海默癥[3]

       今年2月份發(fā)表在臨床神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域期刊——Alzheimer's & Dementia的一項小型研究顯示，新冠肺炎重癥死亡病例的腦部出現(xiàn)了異常變化：腦細胞中積累了異常數(shù)量的tau蛋白和β-淀粉樣蛋白斑塊，這些正是阿爾茲海默癥的典型特征。

       在這項研究中，研究人員對10名新冠肺炎死亡病例的腦部進行了研究，發(fā)現(xiàn)在這些患者中，控制鈣進入腦細胞的蛋白質(zhì)蘭尼堿受體（RYR）存在缺陷。在阿爾茲海默癥患者中，有缺陷的蘭尼堿受體與一種名為神經(jīng)原纖維纏結(jié)的tau積累存在關(guān)聯(lián)。這項新研究表明，新冠肺炎患者的大腦中也存在大量的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

       4

       SARS-CoV-2感染對心血管的影響[4]

       在頂級醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表的一項研究中，研究人員使用美國退伍軍人事務(wù)部的國家醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫，確定了一個由153760名COVID-19患者組成的隊列，以及兩個分別有5637647名（同時期對照）受試者和5859411名（歷史對照）受試者的對照隊列，以估計預(yù)先指定的心血管事件的1年負擔和風險。

       研究人員發(fā)現(xiàn)在SARS-CoV-2感染后30天，COVID-19患者發(fā)生心血管疾病的風險增加，包括腦血管疾病、心律失常、缺血性和非缺血性心臟病、心包炎、心肌炎、心力衰竭和血栓栓塞性疾病。即使在感染急性期未住院的受試者中，這些風險和負擔也很明顯。

       該研究提供的證據(jù)表明，急性COVID-19幸存者患心血管疾病的風險和1年負擔是巨大的。因此，COVID-19急性發(fā)作后，幸存者的治療處置應(yīng)包括關(guān)注心血管健康和疾病。

       5

       SARS-CoV-2感染對精神健康的影響[5]

       發(fā)表于BMJ的一篇綜述文章分析了COVID-19對多個器官造成的損害，其中關(guān)于COVID-19對神經(jīng)系統(tǒng)的長期損害進行了詳細闡述。

       研究發(fā)現(xiàn)包括新冠病毒在內(nèi)的冠狀病毒，可通過血源性途徑或神經(jīng)元逆行途徑，侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。

       在血源性途徑中，病毒會破壞鼻腔上皮細胞，進入血液和白細胞，并通過控制先天免疫系統(tǒng)侵入包括CNS在內(nèi)的其他組織；

       而在神經(jīng)元逆行途徑中，病毒可感染外周神經(jīng)元，并通過逆行跨突觸神經(jīng)元傳播進入CNS。

       因此，一些SARS-CoV-2感染患者出現(xiàn)了一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如：Cruz RF等的隊列研究顯示，新冠患者出院后4-6周，在119名患者中有56.5%發(fā)生失眠。

       Sudre CH等的隊列研究顯示，新冠癥狀出現(xiàn)后28天，在4182名患者中有91.2%發(fā)生頭痛。

       Mazza MG等的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，新冠患者出院后30天，在402名患者中有28%發(fā)生創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）：

       31%患抑郁癥；

       42%發(fā)生焦慮；

       20%患強迫癥；

       以及40%發(fā)生失眠。

       Frontera JA等的隊列研究顯示，新冠患者出院后6個月，在382名患者中有：

       46%發(fā)生焦慮；

       50%發(fā)生認知障礙；

       38%有睡眠問題；

       25%患抑郁癥。

       對Long COVID的認知障礙或心理健康問題，文章提出的建議包括重復(fù)運動、追蹤影響認知缺陷的因素，以及使用壓力緩解策略等。此外，還可以考慮使用哌 醋 甲 酯、多奈哌齊、莫 達 非 尼 和美金剛等藥物。

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       過半COVID-19患者在2年后

       至少仍有一項Long COVID癥狀[6]

       今年5月11日，中國中日友好醫(yī)院國家呼吸內(nèi)科中心曹斌教授在《柳葉刀-呼吸病學(xué)》上，發(fā)表了一項中國新冠患者的Long COVID長期隨訪結(jié)果。研究顯示，1190名新冠出院康復(fù)者中，2年后仍有55%的人至少存在一種Long COVID癥狀。同時，年齡每增加10歲，Long COVID風險高8%。

       研究者針對2020年1月7日至5月29日由國內(nèi)醫(yī)院康復(fù)出院的患者，進行了長達兩年的隨訪，是迄今為止全球Long COVID領(lǐng)域隨訪時間最長的研究。研究測量了1190名新冠患者患病后6個月（2020年6月16日至9月3日）、12個月（2020年12月16日至2021年2月7日）和2年后（2021年11月16日至2022年1月10日）的健康狀況。

       研究顯示，具有至少一種Long COVID癥狀的受試者，比例從6個月時的68%下降到12個月時的49%，但在2年時略有回升：1190名康復(fù)者中有650人（55%）出現(xiàn)不適癥狀。

       發(fā)生率最高的三個癥狀為疲勞或肌肉無力、睡眠困難和脫發(fā)，在2年時的比例分別為30%、25%和12%。而備受關(guān)注的“新冠感染會造成嗅覺或味覺失靈”，2年時有類似癥狀的康復(fù)者相對較少，嗅覺障礙和味覺障礙分別為67人（6%）和35人（3%）。

       其他的不適癥狀還包括：

       關(guān)節(jié)疼痛：10%；

       心悸：12%；

       食欲下降：3%；

       頭暈：11%；

       喉嚨痛或吞咽困難：5%；

       皮疹：3%。

       再來看看心理健康方面，與沒有Long COVID癥狀的患者相比，2年時出現(xiàn)Long COVID癥狀的患者運動能力較差、心理健康異常更多，并且出院后的醫(yī)療保健使用增加。

       在出現(xiàn)Long COVID癥狀的患者中，13%（83/650）表現(xiàn)出焦慮，11%（70/649）表現(xiàn)出抑郁。作為對比，沒有出現(xiàn)Long COVID癥狀的患者中，出現(xiàn)焦慮和抑郁的比例分別為3%和1%。

       值得注意的是，這項研究主要針對的是早期武漢新冠感染患者，奧密克戎變異株感染后的情況未被納入，值得進一步研究。

       7

       Long COVID藥物研發(fā)

       或是抗疫賽道新風口

       關(guān)于Long COVID的威脅，2021年8月，《柳葉刀》曾發(fā)表社論稱：隨著新冠肺炎大流行的繼續(xù)，持續(xù)性疲勞、呼吸困難和抑郁等癥狀可能影響到數(shù)百萬人，但人們對這種情況知之甚少，由于沒有經(jīng)過驗證的治療方法與康復(fù)指導(dǎo)，Long COVID會影響人們恢復(fù)正常生活和工作的能力，同時增加醫(yī)療保健負擔，加劇經(jīng)濟損失。

       放眼未來，在急性癥狀得到明顯緩解后，如何攻克影響更加長遠的Long COVID或?qū)⒊蔀樗幤笙乱粋€爭奪的焦點。ClinicalTrials數(shù)據(jù)顯示，目前針對Long COVID患者招募的臨床試驗數(shù)據(jù)為226項，整體仍處于剛起步狀態(tài)。

       一些制藥巨頭也對此產(chǎn)生了興趣，正在計劃觀察口服抗病毒 藥物的早期治療對Long COVID的影響。比如一項名為PANORAMIC的臨床試驗，就在測試默沙東的口服抗新冠病毒 藥物——molnupiravir對治療COVID-19嚴重程度的效果。雖然這不是該研究的主要目標，但研究人員會在治療后三個月和六個月分別收集參與者的數(shù)據(jù)，以確定該藥物是否會減輕Long COVID的風險。

       同樣，輝瑞對其研發(fā)的抗病毒 藥物Paxlovid進行了兩項試驗，其中包括對受試者進行為期六個月的隨訪。

       后疫情時代，有深耕自免疾病、肺纖維化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸消化系統(tǒng)疾病等在研管線的藥企，可能會有機會在新冠后遺癥這一廣闊潛在市場上分得一杯羹。