抗疫的最后一塊拼圖——新冠口服藥物（他山之石VS國產(chǎn)之光）

       近日據(jù)財聯(lián)社報道，根據(jù)美國疾控中心（CDC）公布的數(shù)據(jù)，截至6月的最后一周，新冠病毒奧密克戎BA.5亞型變體已占到所有新冠肺炎病例的一半以上，占比較前一周上升了10個百分點，成為美國的主要致病毒株。

       國內(nèi)安徽、陜西等多省份疫情反復(fù)，國內(nèi)疫情防控形式依然嚴(yán)峻，新冠口服藥物有望成為補齊抗疫最后一塊拼圖。

       雖然默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir）和輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）在國外已經(jīng)獲批上市，且Paxlovid在今年2月11日由國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，但是考慮到中國龐大的人口基數(shù)，中國仍然需要一款國產(chǎn)新冠口服藥物，誰又有可能成為第一款上市的國產(chǎn)新冠口服藥物呢？

       他山之石——已上市新冠藥物

       目前在美國上市的新冠小分子特 效藥物主要以RdRp 和 3CL 靶點為主，其中包括：輝瑞的Paxlovid（口服），默沙東的Molnupiravir（口服）和吉利德的瑞德西韋（Remdesivir，注射）。

       Paxlovid 是由輝瑞研發(fā)的用于治療輕中度新冠患者的口服新冠小分子藥物，由兩種藥物組成，一是奈瑪特韋片為3CL蛋白酶抑制劑，阻止病毒復(fù)制，另一種是利托那韋片，可以減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內(nèi)保持更長時間的活性。該藥3期結(jié)果顯示發(fā)病3天內(nèi)接受治療，治療28天，可使住院/死亡率下降89%；發(fā)病5天內(nèi)，治療28天可使住院/死亡率下降87.3%。該藥于2021年12月在美國和歐盟獲批EUA，并于2022年2月在中國獲批上市。

       Paxlovid的神話卻沒能一直延續(xù)下去，在4月29日，輝瑞發(fā)布新聞稿，公布了新冠口服藥Paxlovid用于暴露后預(yù)防的II/III期臨床（EPIC-PEP）結(jié)果，未達(dá)到降低通過家庭接觸暴露于新冠病毒的成人感染（確診）風(fēng)險的主要研究終點，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受Paxlovid 5天和10天治療的成人感染風(fēng)險分別降低了32%和37%，無統(tǒng)計學(xué)意義。

       6月15日，輝瑞在官網(wǎng)發(fā)布公告Paxlovid針對未接種疫 苗的成年人以及具有一種或多種進(jìn)展為重癥風(fēng)險因素的已接種疫 苗成年人的II/III期臨床研究（EPIC-SR）失敗，未達(dá)到所有癥狀連續(xù)4天持續(xù)化解的主要終點，關(guān)鍵次要終點：住院或者死亡相對風(fēng)險降低了70%（治療組：3/428;安慰劑組：10/426）,次要終點不具有統(tǒng)計學(xué)意義。輝瑞為Paxlovid拓展適應(yīng)癥的努力，均已失敗告終。

       值得注意的是國內(nèi)眾多藥企在新冠藥物開發(fā)上奔向也是3CL蛋白酶抑制劑路線，例如君實的VV993，能否成功還需要更多數(shù)據(jù)支持。

       Molnupiravir

       Molnupiravir 的活性形式是β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸，病毒的RdRp會錯誤的使用NHC-三磷酸，而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作為催化底物。NHC會使病毒RNA復(fù)制摻入大量A和G，從而導(dǎo)致RNA產(chǎn)物發(fā)生突變。同時NHC可以與RdRp活性中心的G或A形成穩(wěn)定的堿基對，具有廣譜抗RNA病毒的活性。

       2021年10月，默沙東公布了Molnupiravir的3期臨床中期結(jié)果，非住院患者住院和死亡風(fēng)險降低了50%。然而11月公布的針對所有受試者（n=1433）的數(shù)據(jù)顯示，就該藥的有效性大幅降低，住院和死亡風(fēng)險僅降低了30%。美國FDA抗菌藥物咨詢委員會對Molnupiravir的EUA申請以13票贊成，10票反對的結(jié)果給予積極支持。

       2021年11月，Molnupiravir在英國上市，成為全球首 個 上市的口服新冠小分子藥物。2021年12月，該藥也在美國和日本獲批EUA。默沙東中國總裁田安娜近日表示，新冠藥物Molnupiravir在華已遞交上市申請，目前已經(jīng)完成了CDE要求的滾動遞交正在等待進(jìn)一步的反饋。

       Remdesivir

       Remdesivir是吉利德原研開發(fā)的RdRp抑制劑（靜脈注射給藥）用于抗埃博拉藥物。

       2020年5月7日，日本批準(zhǔn)了Remdesivir作為日本首 款新冠治療藥物用于重癥住院患者。10月8日，吉利德公布了Remdesivir的三期臨床數(shù)據(jù)：接受Remdesivir治療的住院患者平均恢復(fù)時間快了5天（主要終點是至第29天的臨床恢復(fù)時間）；接受Remdesivir治療時需要低流量氧氣的患者在第15天的死亡率降低了72%，第29天的死亡率降低了70%（次要終點是死亡率）。2020年10月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Remdesivir用于治療新冠住院患者，成為美國首 個正式獲批的新冠治療藥物。

       2021年9月23日，吉利德公布了一項招募了562名新冠高?；颊叩娜?期雙盲對照試驗，結(jié)果顯示在發(fā)病早期注射Remdesivir能夠降低該人群住院率達(dá)87%。同年12月21日，歐盟委員會（EC）已批準(zhǔn)Remdesivir擴(kuò)大適應(yīng)癥：納入不需要補氧、有發(fā)展為重癥危險的成年新冠患者。此前，歐盟附條件批準(zhǔn)其用于治療需要補氧、伴有新冠肺炎的成人和青少年（年齡≥12 歲，體重≥40 公斤）患者。2022年1月，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥至治療有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕中度非住院患者。

       從Remdesivir的結(jié)構(gòu)分析，用于新冠治療療效會受到一定的影響：首先其磷脂酰胺前藥設(shè)計需要進(jìn)入細(xì)胞后代謝轉(zhuǎn)化為活性三磷酸形式，不同細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化能力不一樣，肝細(xì)胞（可實現(xiàn)肝靶向性）、外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等轉(zhuǎn)化能力都很強(qiáng)，但是COVID-19的靶向細(xì)胞——呼吸相關(guān)的細(xì)胞，代謝轉(zhuǎn)化的能力不強(qiáng)；其次是Remdesivir靜脈注射后，在血漿中轉(zhuǎn)化為GS-441524，該結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞較慢，進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)化為單磷酸更慢。

       所以，目前國內(nèi)外有多個Remdesivir的衍生化合物正在臨床試驗中，其中君實生物的VV116就是由Remdesivir改造而來。

       S-217622

       除了已上市的新冠小分子特 效藥物，鹽野義的S-217622也備受關(guān)注。

       7月4日，日本制藥巨頭鹽野義制藥宣布，研發(fā)中的新型冠狀病毒感染治療藥已經(jīng)向中國監(jiān)管當(dāng)局提交了申批所需的臨床試驗數(shù)據(jù)，今后將與當(dāng)局進(jìn)行協(xié)商并正式提出藥物審批申請。

       S-217622是北海道大學(xué)和鹽野義聯(lián)合開發(fā)的一款口服3CL蛋白酶抑制劑，其作用機(jī)制與輝瑞獲得批準(zhǔn)的COVID-19藥物Paxlovid相同。S-217622通過選擇性地抑制3CL蛋白酶，從而達(dá)到抑制SARS-COV-2增殖的效果。體外研究半衰期為10-30小時，無需利托那韋聯(lián)用也能發(fā)揮效用，理論上在安全性和患者依從性更好。

       2022年4月27日，鹽野義在ECCMID 大會上公布了其新冠口服藥治療輕中癥或無癥狀/輕癥狀患者的IIb期臨床數(shù)據(jù)，該研究在日本和韓國的428名患者中進(jìn)行，與安慰劑相比，在治療的第四天病毒滴度陽性患者比例減少了約90%；同時S-217622將傳染性病毒的脫落時間縮短了1-2天，并在第2、4、6和9天顯示病毒RNA顯著減少，且治療組之間沒有顯著差異。

       2022年2月25日，鹽野義基于 IIb 期臨床試驗數(shù)據(jù)向日本厚生勞動省申請生產(chǎn)銷售許可，但是在6月22日該藥物未獲得厚生勞動省委員會批準(zhǔn)。

       如今，S-217622又在中國提交上市申請，或許也不會那么順利。

       立于Remdesivir肩膀之上，

       VV116會成為國產(chǎn)之光嗎？

       雖然全球已有多款新冠口服治療藥物上市，但每一種都有其缺點：Paxlovid對服用某些藥物的人會造成嚴(yán)重的藥物相互作用；莫那匹拉韋的作用機(jī)制可能會產(chǎn)生基因突變；瑞德西韋必須靜脈注射，這阻礙了藥物的可及性。

       且這些產(chǎn)品都來自國外制藥企業(yè)，中國仍然需要開發(fā)一款擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新冠治療藥物。

       目前來看，君實生物的VV116極具競爭力，有望成為首 款國產(chǎn)抗新冠病毒口服藥物。

       VV116君實生物和旺山旺水聯(lián)合研發(fā)的抗新冠口服小分子藥物，它的分子結(jié)構(gòu)主要是由沈敬山教授團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)。

       VV116 的作用原理與Remdesivir類似，是一種以 RdRp為靶點的抗病毒 藥物。VV116在Remdesivir的基礎(chǔ)上，前藥設(shè)計改為全酯化設(shè)計，然后堿基部分將氫換為氘，這種前藥設(shè)計主要是為了口服給藥將分子遞送進(jìn)入循環(huán)，然后在血漿里轉(zhuǎn)化為116-N1（母體核苷）進(jìn)入細(xì)胞。116-N1 的 EC50約 0.39 ± 0.08 μM，也具有高效的抗病毒效果，但水溶性和脂溶性較低，口服生物利用度較低。因此 116-N1 不適合作為最終的藥物結(jié)構(gòu)，還需要將它設(shè)計為前藥。116-N1 全酯化后得到了分子 X6，由于 X6 難以晶體化，所以在進(jìn)一步篩選 X6 的各種鹽后，得到了 X6 氫溴酸鹽作為最終的藥物結(jié)構(gòu)，也就是 VV116。

       Remdesivir的安全性顧慮主要在于其肝毒性, 在Remdesivir臨床 I 期試驗中，一級或二級谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的發(fā)生概率約 45%。

       VV116完成了總計三個在中國的I期臨床試驗（NCT05227768、NCT05201690、NCT05221138）。結(jié)果顯示，VV116的SAD、MAD、FE 三項實驗中均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）、也沒有三級或以上不良反應(yīng)、或是導(dǎo)致用藥終止或暫停的情況。所有不良反應(yīng)均在無治療或干預(yù)措施的情況下自行緩解。

       今年5月下旬，君實生物公布了VV116與輝瑞Paxlovid的一項頭對頭臨床試驗已達(dá)終點。

       這項研究是一項針對輕中度新冠患者的多中心、單盲、對照臨床 III 期實驗（NCT05341609），旨在評價 VV116 對比輝瑞的新冠口服藥 Paxlovid在有效性及安全性上的表現(xiàn)。在與CDE的持續(xù)溝通后，確定主要臨床終點為“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時間”，次要終點包括“28天內(nèi)進(jìn)展為重癥/危重癥或全因死亡的比例”。

       該研究實際入組 822 例患者，臨床研究結(jié)果顯示，VV116用于輕中度COVID-19伴有進(jìn)展為重度包括死亡的高風(fēng)險患者早期治療達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點。VV116組中位至持續(xù)臨床恢復(fù)時間更短，達(dá)到統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效，為該療法可加速COVID-19癥狀緩解提供了有力的證據(jù)。

       在次要有效性終點方面，VV116組和Paxlovid組均未發(fā)生COVID-19疾病進(jìn)展及死亡。同時研究結(jié)果也顯示兩組至持續(xù)臨床癥狀消失時間，以及至首次SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間相似，相比于Paxlovid，VV116組有統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效趨勢。

       雖然完整的數(shù)據(jù)尚未披露，公司表示試驗結(jié)果顯示VV116在加速新冠肺炎患者的康復(fù)方面比輝瑞的Paxlovid更為有效。

       其他新冠藥物管線緊隨其后

       國產(chǎn)新冠治療藥物，除了VV116，還有真實生物的阿茲夫定等多款在研潛力新藥。

       阿茲夫定是真實生物擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的廣譜抗病毒 藥物，為逆轉(zhuǎn)錄酶與輔助蛋白 Vif 雙靶點抑制劑。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院提出了 A+B 方案，即阿茲夫定與可利霉素的組合，可利霉素是一個已批準(zhǔn)上市的藥，目前在美國開展針對新冠治療的三期臨床。阿茲夫定在中國，俄羅斯&巴西 III 期臨床已結(jié)束，該治療方案也是非常值得期待。

       此外，開拓藥業(yè)的普克魯胺(多個發(fā)展中國家 EUA，美國 III 期臨床試驗未達(dá)到終點)和先聲藥業(yè)的SIM0417( II/III 期臨床)也蓄勢待發(fā)。

       新冠疫情進(jìn)入第三年，抗?fàn)幦栽诶^續(xù)。

       隨著新冠病毒的不斷變異和進(jìn)化，疫情特點發(fā)生了轉(zhuǎn)變，雖然致死率下降，但是傳染性大大增強(qiáng)，老年人、基礎(chǔ)疾病患者等免疫力較低的人群生命健康仍然受到嚴(yán)重威脅。

       相較于疫 苗、中和抗體的注射給藥方式，口服藥物給藥更簡便，占用的醫(yī)療資源大大減少，將避免醫(yī)療資源擠兌。新冠疫 苗的成功研發(fā)已證明科學(xué)家們的研發(fā)實力，新冠口服藥的研發(fā)同樣體現(xiàn)出中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)機(jī)會并把握機(jī)會的能力，相信不久的將來中國將擁有一款真正的國產(chǎn)新冠口服藥。