新、老PD-( L )1同臺打擂！“四小龍”12項適應癥醫(yī)保待談，康方生物等新玩家強勢入局

       近日，新一輪醫(yī)保藥品目錄啟動申報，群雄競逐醫(yī)保之戰(zhàn)正式打響。

       根據(jù)醫(yī)保目錄調整方案，在2022年6月30日前獲批的創(chuàng)新藥或適應癥，則有望參與2022年國家醫(yī)保談判納入新版國家醫(yī)保目錄，進而加速產品放量。按照時間安排，本次醫(yī)保目錄調整將于11月出結果，明年1月1日落地執(zhí)行。

       在諸多賽道中，PD-（L）1產品仍是最受矚目的熱門選手之一。截至目前，國內一共13款PD-(L)1單抗獲批，其中國產PD-(L)1產品共9款。除早已獲批上市的PD-1國產四小龍外，還有一批新選手首次入圍，包括3款PD-1單抗(來自康方生物、譽衡生物、復宏漢霖)、2款PD-L1單抗(來自基石藥業(yè)、康寧杰瑞/思路迪/先聲藥業(yè))；此外，首 款PD-1/CTLA-4雙抗也于6月30日前獲批上市，有望參與2022醫(yī)保談判。

       ▲如有紕漏，敬請指正

       與此同時，除了新獲批上市的PD-1/PD-L1類生物藥首次參與醫(yī)保談判外，還有多個既往獲批PD-1/PD-L1單抗的新適應癥獲批，甚至“壓哨”入場。新一輪醫(yī)保談判大幕已經正式拉開，將如何攪動醫(yī)藥市場格局？

       四大國產PD-1銷煙再起

       12項適應癥醫(yī)保待談

       PD-1國產“四小龍”一貫是醫(yī)保談判的重要看點之一。對于君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州來說，其PD-1產品早前已納入醫(yī)保，今年醫(yī)保談判則仍是新適應癥的角逐。

       據(jù)新浪醫(yī)藥統(tǒng)計，在2021年7月1日-2022年6月30日期間，四大國產PD-1共新增10項新適應癥，其中君實生物特瑞普利單抗新增2項、信達生物信迪利單抗新增2項、恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗新增2項、百濟神州替雷利珠單抗新增適應癥最多，為4項。

       值得一提的是，恒瑞醫(yī)藥PD-1卡瑞利珠單抗去年有2項鼻咽癌適應癥未進2021年醫(yī)保目錄，加上新增的2項適應癥，共4項適應癥有望拿到今年醫(yī)保談判入場券?？傮w來看，四大國產PD-1共12項適應癥醫(yī)保待談。

       01

       百濟神州PD-1：新增4項適應癥，總數(shù)超恒瑞PD-1

       在期限內，百濟神州替雷利珠單抗新增4個適應癥，分別用于治療肝細胞癌、晚期實體瘤、食管鱗狀細胞癌和鼻咽癌，其中 “一線治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者” 更是壓哨入場，于今年6月獲批。獲批適應癥具體如下：

       1）不可切除或轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實體瘤患者；

       2）用于治療既往接受過一線標準化療后進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者；

       3） 用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者一線治療；

       4）用于一線治療腫瘤表達PD-L1的晚期或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌患者。

       此前，百濟神州替雷利珠單抗獲批5項適應癥均已納入2021醫(yī)保目錄，涉及晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等。

       值得一提的是，憑借新增適應癥，百濟神州PD-1適應癥獲批總數(shù)逆襲，超越恒瑞卡瑞利珠單抗獲批適應癥總額，居國產PD-1之首，成為國內獲批適應癥最多的PD-1單抗。截至目前 ，百濟神州替雷利珠單抗已在中國獲批9項適應癥。

       02

       恒瑞醫(yī)藥PD-1：共4項適應癥或參加2022年醫(yī)保談判

       在期限內，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗新增2項新適應癥，分別為聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于晚期食管癌一線治療、聯(lián)合化療用于晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療。

       截止目前，恒瑞醫(yī)藥PD-1一共獲批8項適應癥。值得注意的是，恒瑞醫(yī)藥PD-1用于治療既往接受過二線及以上化療后疾病進展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者、局部復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者兩項適應癥此前未進入2021醫(yī)保目錄，或將參加今年醫(yī)保談判。

       換言之，恒瑞今年共有4個適應癥可能會參加2022年醫(yī)保談判，且今年新增兩項適應癥食管癌和鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）均為一線大適應癥，競爭較為激烈。

       03

       信達生物PD-1：2項新適應癥 “壓哨”入場

       目前，信達生物信迪利單抗共獲批6項適應癥，是首 個被納入國家醫(yī)保目錄的PD-1單抗，其中四項適應癥均已納入2021醫(yī)保目錄。而今年，信達生物PD-1在6月接連斬獲2項適應癥，更稱得上是“壓哨”拿到醫(yī)保入場券。

       6月20日，NMPA公示，信達生物申報的信迪利單抗注射液新適應癥上市申請已獲得批準。本次信迪利單抗獲批的新適應癥為聯(lián)合化療（順鉑+紫杉醇/順鉑+5-氟尿嘧啶）一線治療食管鱗癌。

       6月24日， NMPA最新公示，信達生物申報的信迪利單抗注射液新適應癥上市申請已獲得批準。本次信迪利單抗獲批的新適應癥為：聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療一線治療不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉移性胃或胃食管交界處腺癌（G/GEJ）。

       值得注意的是，本次信迪利單抗獲批一線治療胃癌，使國內胃癌患者迎來首 款國產PD-1藥物。此前，僅進口的K藥和O藥有胃癌適應癥獲批上市。

       04

       君實生物PD-1：起了大早，趕了晚集？

       作為首 款獲批上市的國產PD-1，君實生物PD-1特瑞普利單抗獲批適應癥卻最少，目前共獲批5項適應癥，其中3項適應癥均已被納入醫(yī)保。而在今年醫(yī)保申報有效期內，君實PD-1又新增兩項新適應癥，分別為聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療局部復發(fā)或轉移性鼻咽癌、聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉移性食管鱗癌。其中，特瑞普利單抗在鼻咽癌領域取得了二項適應癥。截至目前，君實生物PD-1獲批適應癥分別為：

       1）用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療；

       2）用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復發(fā)/轉移性鼻咽癌患者的治療；

       3）用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療；

       4）聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線治療（未納入醫(yī)保）；

       5）聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉移性食管鱗癌（未納入醫(yī)保）。

       同臺打擂

       5款國產PD-(L)1單抗新玩家“踢館”

       除了PD-1國產“四小龍”外，自2021年6月30日后，國內又陸續(xù)獲批上市了5款PD-(L)1單抗，涉及6個適應癥，均有望取得今年醫(yī)保談判入場券，包括康方生物/正大天晴派安普利單抗、譽衡藥業(yè)/藥明生物賽帕利單抗、康寧杰瑞/先聲藥業(yè)/思路迪醫(yī)藥恩沃利單抗、基石藥業(yè)舒格利單抗、復宏漢霖斯魯利單抗。

       值得注意的是，上述部分產品尤其是2021年下半年獲批上市的幾款PD-(L)產品，未趕上2021年醫(yī)保談判，再加上入場較遲，在價格上壓力相對較大。與此同時，適應癥是決定PD-1單抗進入國家醫(yī)保目錄后能否銷售放量的核心因素之一，當前國內PD-1/L1類抗體藥產品競爭激烈，部分產品已經建立臨床和銷售優(yōu)勢，此時，再進行跟隨適應癥布局的難度將越來越大。

       01

       康方生物/正大天晴PD-1派安普利單抗

       2021年8月5日，國家藥監(jiān)局官網顯示，康方生物/正大天晴共同開發(fā)的PD-1單抗藥物派安普利單抗注射液獲NMPA批準上市，用于治療至少經過二線系統(tǒng)化療復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。這也是國內上市的第5款國產PD-1單抗。

       02

       譽衡藥業(yè)/藥明生物PD-1賽帕利單抗

       2021年8月，譽衡藥業(yè)/藥明生物賽帕利單抗首次獲批上市 ，用于二線及以上復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤 (r/r cHL)，成為了國產第6款PD-1單抗。

       值得一提的是，2022年3月15日，CDE官網顯示，譽衡生物和藥明生物的PD-1單抗賽帕利單抗注射液新適應癥上市申請獲受理。根據(jù)此前企業(yè)披露信息，這項適應癥大概率為復發(fā)或轉移性宮頸癌，這也是國內首 款申報宮頸癌適應癥的PD-(L)1 單抗。不過目前還未有獲批消息，暫時無緣今年醫(yī)保目錄談判。

       03

       康寧杰瑞/思路迪醫(yī)藥/先聲藥業(yè)PD-L1恩沃利單抗

       2021年11月25日，國家藥監(jiān)局附條件批準康寧杰瑞與思路迪醫(yī)藥、先聲藥業(yè)的1類生物新藥恩沃利單抗注射液（KN035）以商品名恩維達上市，用于不可切除或轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實體瘤患者的治療，包括既往經過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進展的晚期結直腸癌患者以及既往治療后出現(xiàn)疾病進展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。恩沃利單抗注射液是全球首 個皮下注射的PD-L1抑制劑，亦是首 個國產PD-L1產品。

       04

       基石藥業(yè)PD-L1單抗舒格利單抗

       2021年12月21日，基石藥業(yè)PD-L1單抗舒格利單抗注射液的上市申請首次獲國家藥監(jiān)局批準，適應癥為：聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，以及聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。據(jù)悉，這是國內繼恩沃利單抗后獲批的第2款國產PD-L1抗體。

       值得一提的是，舒格利單抗在今年又斬獲一項新適應癥，是唯一獲批兩項適應癥的新入局選手。2022年6月2日，國家藥監(jiān)局官網顯示，基石藥業(yè)PD-L1舒格利單抗的新適應癥獲批，用于同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進展的不可切除的III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者鞏固治療。

       05

       復宏漢霖PD-1斯魯利單抗（H藥）

       2022年3月25日，復宏漢霖旗下首 款自主研發(fā)的創(chuàng)新生物藥PD-1抑制劑H藥——漢斯狀?（通用名：斯魯利單抗注射液）正式獲得國家藥監(jiān)局批準，用于經既往標準治療失敗的、不可切除或轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的成人晚期實體瘤適應癥。

       首 個國產雙抗入局

       PD-(L)1企業(yè)較量或更為激烈

       在過去的幾年中，國內成為了PD-1投資和研發(fā)的熱土。除了PD-(L)1單抗，新入局的還有國內首 款PD-1/CTLA-4雙抗，將從市場中再分一杯羹。因其于6月30日前獲批，有望參與2022年國家醫(yī)保談判。

       6月29日，康方生物自主研發(fā)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體新藥卡度尼利單抗正式獲批上市，適應癥為治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者?？ǘ饶崂菄a首 款獲批上市的雙特異性抗體藥物，這也是全球首 款PD-1/CTLA-4雙抗。

       值得一提的是，康方生物卡度尼利單抗注射液被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評審批不到一年便獲批，早于市場預期。此外，卡度尼利單抗為康方生物繼PD-1單抗之后第二個獲批上市的創(chuàng)新藥。

       首 個國產PD-1/CTLA-4雙抗價格也于近日曝出。據(jù)媒體披露，卡度尼利單抗的年治療費用不高于19.8萬元。對于該產品的商業(yè)化成績，中泰證券研報曾指出，卡度尼利預計銷售峰值有望達到50億元。

       與此同時，據(jù)弗若斯特沙利文預測，到2025年，雙抗研發(fā)管線的增長速度可以達到常規(guī)單抗藥物的3倍，且隨著全新雙抗進入市場，同時已上市的雙抗產品獲批更多適應癥，市場規(guī)模將達到80億美元。

       雙抗入局，難免會對PD-(L)1單抗造成一定挑戰(zhàn)，又將會給市場帶來怎樣的變局呢？新浪醫(yī)藥（sinayiyao）將持續(xù)關注。

       戰(zhàn)火重燃，價格戰(zhàn)即將打響？

       從價格方面來看，國產PD-1的定價相對外企來說普遍具有優(yōu)勢，卻也面臨激烈的市場競爭考驗。

       2022年1月1日，新版醫(yī)保目錄落地執(zhí)行，四大國產PD-1的醫(yī)保價格曝光。綜合來看，按照70%、80%的醫(yī)保報銷比例（具體以地方為準）來計算，患者醫(yī)保后年治療費用可以低于1萬（僅供參考）。

       信迪利單抗10ml:100mg由2843元/瓶降為1080元/瓶，降幅為62%。其用量是推薦劑量為200mg，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進展或產生不可耐受的毒 性。依此計算，信迪利單抗一年的費用是36720元（醫(yī)保報銷前）。

       特瑞普利單抗2ml:80mg由906.08元/支變?yōu)?25.00元/支；另一6ml:240mg規(guī)格由2100.97元/支變?yōu)?912.96元/支，相比之前只有小幅度降價。以6ml:240mg規(guī)格來計算，年治療費用約3.32萬左右。

       替雷利珠單抗10ml：100mg由2180元/支變?yōu)?450元，降價幅度為33%。年治療費用不到5萬元。

       卡瑞利珠單抗此次的定價保持在2928元（200mg/瓶），和去年一樣。年治療費用約5萬左右。

       此外，新獲批的PD-(L)1價格戰(zhàn)也同樣激烈。如因錯失2021醫(yī)保談判資格，康方生物PD-1單抗在去年8月獲批后不久，便開啟了價格升級戰(zhàn)。在康方生物和北京康盟慈善基金會合作的患者援助計劃“安心有尼”中，康方生物和正大天晴共同開發(fā)的PD-1單抗安尼可推出新的免費贈藥和患者救助計劃，兩年的封頂治療費用為3.9萬元，定價策略上對標信達的信迪利單抗去醫(yī)保后的價格。

       其余幾款新上市的PD-(L)1產品也紛紛加入戰(zhàn)局。譽衡藥業(yè)/藥明生物PD-1賽帕利單抗定價約在3300元/支左右；思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞制藥與先聲藥業(yè)三方共同合作開發(fā)的恩沃利單抗注射液單價為5980元/瓶，符合條件的患者約合7.2萬/2年。這一價格比進口PD-L1便宜將近一半。

       作為“內卷”較嚴重的品種，而今戰(zhàn)火點燃，國產PD-(L)1產品將角逐新一輪醫(yī)保談判。據(jù)弗若斯特沙利文的報告，全球PD-1/PD-L1單抗市場預計于2025年達到626億美元。中國PD-1/PD-L1市場規(guī)模預計將于2025年達到519億元。