孤兒藥將占全球藥物管線(xiàn)價(jià)值 1/3 , 國(guó)內(nèi)研發(fā)如何走？

       此前，Evaluate發(fā)布《2022年孤兒藥報(bào)告》報(bào)告顯示，孤兒藥市場(chǎng)2021-2026年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為12%增長(zhǎng)速度為非孤兒藥市場(chǎng)2倍。到2026年，孤兒藥將占所有處方藥銷(xiāo)售額的20%，占全球藥物管線(xiàn)價(jià)值的1/3左右。

       圖片來(lái)源：Evaluate《2022年孤兒藥報(bào)告》

       根據(jù)弗若斯特沙利文分析，2020年中國(guó)孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模約為13億美元，約占全球孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模的1%。預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到259億美元，在全球孤兒藥市場(chǎng)規(guī)模占比約7%。

       圖1中國(guó)罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)規(guī)模（2016-2030E，億美元）

       （數(shù)據(jù)來(lái)源：弗若斯特沙利文分析報(bào)告）

       根據(jù)弗若斯特沙利文和北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《2022中國(guó)罕見(jiàn)病行業(yè)趨勢(shì)觀(guān)察報(bào)告》，中國(guó)罕見(jiàn)病患者約2000萬(wàn)，且增長(zhǎng)迅速。就總體人口規(guī)模及患病率而言，中國(guó)的罕見(jiàn)病患者總?cè)藬?shù)至少是美國(guó)市場(chǎng)的四倍。

       利好政策合力推動(dòng)國(guó)內(nèi)孤兒藥市場(chǎng)前進(jìn)

       因此，近年來(lái)，我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)罕見(jiàn)病相關(guān)的診斷、藥物研發(fā)及注冊(cè)、醫(yī)療保障、稅收等多類(lèi)型配套政策，以期解決罕見(jiàn)病患者在診療、用藥及醫(yī)療保障上的問(wèn)題，加快國(guó)內(nèi)孤兒藥市場(chǎng)發(fā)展。

       2017年10月，由中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，提出支持罕見(jiàn)病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)。

       2018年5月，國(guó)家衛(wèi)健委、科學(xué)技術(shù)部、工信部、國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等5部門(mén)聯(lián)合發(fā)布包括121種罕見(jiàn)病的第一批罕見(jiàn)病目錄。2019年2月，衛(wèi)健委發(fā)布涉及121種罕見(jiàn)病的概述、病因和流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診療流程圖等詳細(xì)內(nèi)容的《罕見(jiàn)病診療指南（2019年版）》。2022年2月9日，國(guó)家衛(wèi)健委官網(wǎng)公布的《對(duì)十三屆全國(guó)人大四次會(huì)議第9415號(hào)建議的答復(fù)》提到，國(guó)家衛(wèi)健委已按照規(guī)定適時(shí)啟動(dòng)第二批罕見(jiàn)病目錄的遴選工作，處于材料審核階段。

       2020年，新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》明確，臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見(jiàn)病藥品，審評(píng)時(shí)限為七十日。

       2020年，中共中央、國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見(jiàn)》明確提出完善公平適度的待遇保障機(jī)制，探索罕見(jiàn)病用藥保障機(jī)制。

       2022年1月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則在結(jié)合罕見(jiàn)病特征的基礎(chǔ)之上，對(duì)罕見(jiàn)病藥物研發(fā)提出建議。

       2022年5月發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》明確“對(duì)批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，給予最長(zhǎng)不超過(guò)7年的市場(chǎng)獨(dú)占期，期間不再批準(zhǔn)相同品種上市。”

       此外，國(guó)家財(cái)稅政策也在支持罕見(jiàn)病藥物研發(fā)。2019年，財(cái)政部、海關(guān)總署、國(guó)稅總局、國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于罕見(jiàn)病藥品增值稅政策的通知》，明確自2019年3月1日起，增值稅一般納稅人生產(chǎn)銷(xiāo)售和批發(fā)、零售罕見(jiàn)病藥品（21個(gè)罕見(jiàn)病藥品和4個(gè)原料藥），可選擇按照簡(jiǎn)易辦法依照3%征收率計(jì)算繳納增值稅。

       國(guó)內(nèi)專(zhuān)注孤兒藥的創(chuàng)新藥企業(yè)已經(jīng)出現(xiàn)

       患者人口基數(shù)與市場(chǎng)規(guī)模之間的差異證明國(guó)內(nèi)孤兒藥市場(chǎng)仍然存在巨大的發(fā)展空間與機(jī)遇。另外，多數(shù)罕見(jiàn)病由病理明確的基因突變引起，罕見(jiàn)病藥物臨床研發(fā)成功率高于其他疾病藥物。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，從研發(fā)到上市全周期來(lái)看，罕見(jiàn)病藥物臨床I期到獲批上市的成功率為17.0%，而所有疾病的研發(fā)成功率為7.9%，僅為罕見(jiàn)病藥物的一半。大量未被診治的患者群體、相對(duì)更高的研發(fā)成功率以及利好的政策支持等，吸引諸多大型跨國(guó)制藥公司（例如，賽諾菲、輝瑞、武田、羅氏等）進(jìn)入中國(guó)布局孤兒藥市場(chǎng)，多數(shù)為全球暢銷(xiāo)孤兒藥，且根據(jù)Evaluate預(yù)計(jì)到2026年，Top10在研孤兒藥銷(xiāo)售額凈現(xiàn)值將超過(guò)420億美元，而Top10的“重磅炸 彈”孤兒藥凈現(xiàn)值會(huì)在30~130億美元之間。

       2026全球暢銷(xiāo)孤兒藥TOP10

       圖片來(lái)源：Evaluate《2022年孤兒藥報(bào)告》

       2012年，賽諾菲中國(guó)研發(fā)中心與中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院簽署合作備忘錄，共同進(jìn)行我國(guó)首 個(gè)罕見(jiàn)病領(lǐng)域疾病診斷及治療的聯(lián)合研究。同時(shí)，賽諾菲不斷引進(jìn)已在國(guó)外批準(zhǔn)上市的罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥品，例如治療多發(fā)性硬化癥的特立氟胺等。2022年4月，賽諾菲在中國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)venglustat用于法布雷病患者的國(guó)際多中心3期臨床研究。Venglustat為一款口服GCS抑制劑，目前賽諾菲正在開(kāi)展該藥針對(duì)多種罕見(jiàn)病適應(yīng)癥的2/3期臨床研究。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，2026年，賽諾菲的孤兒藥銷(xiāo)售額占比將達(dá)到22%，較2021年上漲4%。

       圖片來(lái)源：Evaluate《2022年孤兒藥報(bào)告》

       與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)許多創(chuàng)新藥企業(yè)也進(jìn)入罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，例如維昇藥業(yè)。維昇藥業(yè)是專(zhuān)注于內(nèi)分泌相關(guān)治療領(lǐng)域的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，目前，其產(chǎn)品管線(xiàn)包括3種中國(guó)臨床在研的罕見(jiàn)病用藥，分別是用于兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的隆培促生長(zhǎng)素（中國(guó)Ⅲ期臨床已完成）、用于治療軟骨發(fā)育不全的TransConC型利鈉肽（中國(guó)II期臨床進(jìn)行中）以及用于甲狀旁腺功能減退癥的TransCon甲狀旁腺素（中國(guó)Ⅲ期臨床進(jìn)行中）。

       另外，專(zhuān)注于罕見(jiàn)病領(lǐng)域的生物醫(yī)藥公司也已經(jīng)出現(xiàn)，北海康成的產(chǎn)品管線(xiàn)主要包括罕見(jiàn)腫瘤、罕見(jiàn)病藥物及基因治療等，目前北?？党稍诤币?jiàn)病領(lǐng)域共有7個(gè)產(chǎn)品，其中艾度硫酸酯酶β用于治療罕見(jiàn)病粘多糖貯積癥Ⅱ型（MPSII）或亨特綜合征，是中國(guó)首 個(gè)獲批用于該罕見(jiàn)病治療的藥物。另外，用于1歲及以上Alagille綜合征（阿拉杰里綜合征，ALGS）患者膽汁淤積性瘙癢的馬昔巴特口服液已經(jīng)申報(bào)上市，并納入優(yōu)先審評(píng)。同時(shí)，北海康成正在探索新一代的基因療法技術(shù)，例如腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法。公司擁有3個(gè)處于先導(dǎo)識(shí)別階段的授權(quán)引進(jìn)資產(chǎn)：用于治療法布雷病的CAN201；用于治療龐貝病的CAN202；一種未披露的用于治療罕見(jiàn)神經(jīng)肌肉疾病以及一種未披露的用于治療杜氏綜合癥的管線(xiàn)藥物。

       國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病診療市場(chǎng)前路在何方？

       國(guó)內(nèi)孤兒藥在政策不斷向好，資本不斷涌入的情況下，仍然存在以下問(wèn)題：

       患者群體雖龐大，但診斷率低

       罕見(jiàn)病一般癥狀復(fù)雜，且因發(fā)病率/患病率低，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)于罕見(jiàn)病的了解程度低。另外，多數(shù)罕見(jiàn)病是由基因突變引起，罕見(jiàn)病的確診一般需要通過(guò)基因檢測(cè)的方法，而具備罕見(jiàn)病診斷技術(shù)和能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要集中在北上廣深等城市的三甲醫(yī)院中，三、四線(xiàn)城市的患者因醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏相關(guān)臨床知識(shí)儲(chǔ)備、診療技術(shù)等原因，很難得到確診。根據(jù)中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟數(shù)據(jù)，42%以上罕見(jiàn)病患者曾被誤診，平均需4.26年才能得到確診。臨床醫(yī)生缺乏罕見(jiàn)病臨床經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)療資源的分布不均、較高的誤診率以及較長(zhǎng)的確診周期，均為國(guó)內(nèi)孤兒藥的發(fā)展帶來(lái)阻礙。

       進(jìn)口依賴(lài)性強(qiáng)

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，《第一批罕見(jiàn)病目錄》中的121種罕見(jiàn)病，86種罕見(jiàn)病在全球有治療藥物，其中77種罕見(jiàn)病在中國(guó)有治療藥物，9種罕見(jiàn)病仍然面臨境外有藥，境內(nèi)無(wú)藥的窘境。孤兒藥的研發(fā)往往需要較普通創(chuàng)新藥品更多的資本投入、技術(shù)支撐和配套支持政策，當(dāng)前我國(guó)罕見(jiàn)病配套政策不斷完善，但技術(shù)的研發(fā)以及資本的投入仍然有待提升，因此，從罕見(jiàn)病用藥領(lǐng)域來(lái)看仍然存在進(jìn)口依賴(lài)性強(qiáng)的問(wèn)題。

       患者用藥可及性依然偏低

       近兩年，我國(guó)不斷通過(guò)醫(yī)保談判，降低高值罕見(jiàn)病用藥的價(jià)格，提高患者用藥的可及性。如文章開(kāi)頭所提及的諾西那生鈉注射液，其年治療費(fèi)用已經(jīng)降至9.9-19.8萬(wàn)元/年。但這依然不夠，仍有9種年治療費(fèi)用超50萬(wàn)的高值藥未被納入醫(yī)保目錄，這些藥物因缺乏醫(yī)療保障，雖已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市，但患者依然無(wú)藥可用，患者用藥可及性依然未得到滿(mǎn)足。

       綜上所述，國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病診療市場(chǎng)已經(jīng)踏入快速發(fā)展時(shí)期，盡快加強(qiáng)臨床研究者相關(guān)教育，建立健全建立罕見(jiàn)病患者全生命周期需求服務(wù)體系，探索醫(yī)療保障多元支付機(jī)制，進(jìn)一步推動(dòng)國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病行業(yè)加速發(fā)展。