3CL抑制劑再上風(fēng)口！輝瑞Paxlovid被指專利侵權(quán)、鹽野義S-217622遇挫，國內(nèi)藥企開啟拉鋸戰(zhàn)

       作為新冠賽道熱門靶點，“3CL蛋白酶抑制劑”再次被推至風(fēng)口浪尖。

       3CL蛋白酶是新冠病毒切割前體蛋白質(zhì)的關(guān)鍵酶之一，負責(zé)病毒自身編碼中剪切和加工RNA。理論上，可以通過3CL抑制酶的活性，導(dǎo)致蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，使病毒無法進行自我復(fù)制。輝瑞新冠口服藥Paxlovid為全球首 款針對新冠病毒的口服3CL蛋白酶。

       此前，憑借輝瑞新冠口服藥Paxlovid的代言，3CL靶點一時聲名大噪，國內(nèi)外多家企業(yè)開始積極布局。除了輝瑞Paxlovid，研發(fā)進度較快的為日本鹽野義3CL蛋白抑制劑S-217622。

       不過，6月22日，這兩款新冠口服藥都遭遇了“挫折”。一方面，日本鹽野義新冠口服藥S-217622被暫緩批準；另一方面，輝瑞Paxlovid被指“專利侵權(quán)”。

       目前，3CL蛋白酶抑制劑已成為主流新冠口服藥開發(fā)機制，諸多藥企對該靶點前赴后繼。據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)在研新冠口服藥靶點為3CL蛋白酶有近10家。究竟未來新冠口服藥市場潛力如何？國內(nèi)各家新冠口服藥針對該靶點布局和進展情況又如何呢？

       1

       下一個新冠口服“神藥”遇挫？

       鹽野義3CL蛋白抑制劑被暫緩批準

       除了已上市的輝瑞新冠藥Paxlovid，同3CL蛋白酶靶點的鹽野義新冠口服藥S-217622進展最快。鹽野義新冠藥S-217622由北海道大學(xué)和鹽野義共同開發(fā)，藥物原理與輝瑞新冠藥Paxlovid相似，均為通過抑制3CL蛋白酶活性來抑制病毒自我復(fù)制。鹽野義此前還宣稱，經(jīng)過結(jié)構(gòu)改進，S-217622可擺脫對P450酶抑制劑（如利托那韋）的依賴，實現(xiàn)單藥治療新冠。正因如此，S-217622備受期待，被市場奉為下一個新冠口服“神藥”。不過，鹽野義新冠口服藥S-217622上市并不順利。6月22日，日本厚生勞動省宣布，鹽野義新冠口服藥S-217622被暫緩批準，理由是“需要進一步仔細討論”。此次S-217622緊急授權(quán)申請是鹽野義基于II期數(shù)據(jù)提交的。該II/III期研究主要評估S-217622作為COVID-19的治療藥物的療效和安全性。

       早在今年2月25日，鹽野義公司宣布完成口服新冠藥物S-217622的IIb期臨床試驗分析，并基于IIb期臨床數(shù)據(jù)向日本厚生勞動省申請生產(chǎn)銷售許可。4月，鹽野義在歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病大會上宣布，藥物Ⅱb期研究結(jié)果顯示對新冠病毒“快速的清除能力”。

       值得注意的是，S-217622此前還曾被爆出有致畸風(fēng)險。該藥動物實驗顯示，該藥或引發(fā)胎兒骨骼發(fā)育異常，存在致畸可能性，有消息稱，鹽野義考慮不推薦孕婦服用這款藥。

       此番“暫緩批準”，雖非一錘定音，但仍給鹽野義新冠口服藥S-217622埋上了一層陰霾。

       2

       輝瑞新冠口服藥Paxlovid被指專利侵權(quán)Enanta 3CL蛋白酶抑制劑進展緩慢

       同日，輝瑞Paxlovid也陷入了“被指專利侵權(quán)風(fēng)波”。

       輝瑞的Paxlovid作為全球首 款針對新冠病毒的口服3CL蛋白酶（3C-like protease）抑制劑，于2021年12月獲FDA緊急授權(quán)，其III期臨床研究結(jié)果顯示，輕中度新冠患者在確診三天內(nèi)服用該藥，其住院或死亡風(fēng)險可降低約89%。

       6月22日，Enanta Pharmaceuticals對輝瑞公司正式提起了專利侵權(quán)訴訟，指控輝瑞涉嫌在生產(chǎn)COVID-19抗病毒 藥物Paxlovid時使用Enanta公司專有的抗病毒成分。Enanta指出，輝瑞在Paxlovid的制造設(shè)計中使用的抗病毒3CL蛋白酶抑制劑候選藥物涉嫌故意侵犯Enanta公司的專利EDP-235——Entanta早在2021年初就已經(jīng)將其確定為COVID-19研發(fā)項目的先導(dǎo)化合物。

       Enanta公司在訴訟文件中寫道，“根據(jù)35USC§271(b)文件，輝瑞涉嫌使用違法手段，通過積極誘導(dǎo)在美國境內(nèi)的制造、使用、銷售或要約銷售，將Paxlovid產(chǎn)品進口到美國，而且輝瑞在未經(jīng)許可或授權(quán)的情況下，擅自實施并繼續(xù)從事這些侵權(quán)行徑。”

       值得注意的是，Enanta公司產(chǎn)品管線中也有一款3CLpro蛋白酶抑制劑EDP-235，不過進度相對緩慢。目前，EDP-235處于I期臨床階段，預(yù)計在今年7月報告初步數(shù)據(jù)。2022年3月29日，該藥獲FDA快速通道資格認定。

       目前，Enanta表示，因為意識到Paxlovid對于控制當(dāng)前疫情的重要性，并不打算訴求輝瑞立刻停止Paxlovid的分銷或就相關(guān)事宜提起訴訟。但是輝瑞的侵權(quán)行為已經(jīng)并將持續(xù)損害其合法權(quán)利，因此Enanta正尋求相應(yīng)賠償金。

       3

       3CL蛋白酶抑制劑入局者前赴后繼國內(nèi)藥企展開拉鋸戰(zhàn)

       雖然，“3CL蛋白酶抑制劑”再次被推至風(fēng)口浪尖，但憑借其獨特的作用機制和可成藥性，“3CL蛋白酶抑制劑”成為各大藥企追逐的熱點。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，在研新冠口服藥靶點為3CL蛋白酶近10家，包括先聲藥業(yè)、君實生物/旺山旺水、歌禮制藥、云頂新耀、眾生藥業(yè)、前沿生物、博濟醫(yī)藥、盤龍醫(yī)藥、藥明康德/廣生中霖等藥企。不過大多仍處于研發(fā)早期，其中，前沿生物FB2001為國內(nèi)研發(fā)進展最快的3CL蛋白酶抑制劑。

       ▲注：根據(jù)公開資料整理（如有紕漏，歡迎指正）

       前沿生物FB2001：國內(nèi)研發(fā)進展最快的3CL蛋白酶抑制劑4月27日，前沿生物公告，CDE同意公司按照提交的臨床方案開展抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑FB2001的關(guān)鍵性臨床試驗，這是一項在新冠肺炎住院患者中評價FB2001的有效性和安全性的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。FB2001為注射用新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）蛋白酶抑制劑，擬用于治療新冠肺炎住院患者。先聲藥業(yè)SIM0417：國內(nèi)首 個密接暴露后預(yù)防的新冠候選藥5月16日晚間，先聲藥業(yè)發(fā)布公告稱，公司新冠候選藥物SIM0417于2022年5月13日獲得國家藥監(jiān)局的臨床試驗批準，擬用于曾暴露于新冠檢測陽性感染者的密接人群的暴露后預(yù)防治療，這也是國內(nèi)首 個新冠密接預(yù)防研究臨床試驗。SIM0417為靶向3CL蛋白酶的口服新冠候選藥物，此前已獲得國家藥監(jiān)局批準開展治療性臨床試驗，為先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所(上海藥物所)合作開發(fā)的項目。根據(jù)協(xié)議安排，先聲藥業(yè)將獲得抗冠狀病毒候選新藥SIM0417系列在全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨家權(quán)利。各方將全力合作，推進該產(chǎn)品的臨床研究以及上市進程，努力為全人類抗擊新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）感染做出貢獻。眾生藥業(yè)RAY1216片獲批臨床5月15日，眾生藥業(yè)發(fā)布公告稱，控股子公司眾生睿創(chuàng)口服抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片的藥物臨床試驗獲國家藥監(jiān)局批準，并收到《藥物臨床試驗批準通知書》。RAY1216通過作用于新型冠狀病毒主蛋白酶（main protease，Mpro，3CLpro），抑制病毒前體蛋白質(zhì)的切割，進而阻斷病毒復(fù)制，達到抗新冠病毒的作用。歌禮制藥：口服藥3CL蛋白酶細胞實驗數(shù)據(jù)優(yōu)于同類藥物4月19日，歌禮制藥公布了其口服小分子新冠候選藥物3CL蛋白酶抑制劑ASC11的抗病毒細胞實驗情況，從數(shù)據(jù)初步看，優(yōu)于同類藥物?？剐鹿诓《炯毎麑嶒烇@示，ASC11的抗病毒活性（EC90）為奈瑪特韋的31倍（155/5），S-217622的120倍（600/5），PBI-0451的16倍（78/5）以及EDP-235的7倍（33/5）。且實驗表明，ASC11對新冠病毒不同的變異株均保持活性。公告顯示，該數(shù)據(jù)來自總部位于美國伊利諾伊州芝加哥市伊利諾伊理工大學(xué)的IIT研究所開展的抗新冠病毒細胞實驗。EC90作為藥物活性指標(biāo)，表示減少90%的病毒所需的藥物濃度；數(shù)字越小，抗病毒活性越強。君實生物/旺山旺水VV993處于臨床前研究階段君實旗下有多款新冠治療藥物，分別為JS016、JS026、VV116和VV993。其中，VV993屬于3CL蛋白酶抑制劑，研發(fā)時間較短，目前還處于臨床前研究階段。此外，JS026屬于中和抗體藥物，目前尚處在臨床試驗階段；VV116和VV993為口服藥物，均由中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所等共同研發(fā)，并由君實生物的控股子公司君拓生物與旺山旺水負責(zé)合作開發(fā)和商業(yè)化。VV116屬于口服核苷類抗新冠病毒 藥物，2021年底已在烏茲別克斯坦獲批緊急使用授權(quán)，用于中重度COVID-19患者的治療；在國內(nèi)，今年5月23日，君實生物宣布該款藥物已達到臨床方案預(yù)設(shè)的主要終點。廣生中霖/藥明康德：3CL蛋白酶抑制劑尚處于臨床前研究階段2021年12月24日，廣生堂公告稱，其控股子公司廣生中霖與上海藥明康德3CL蛋白酶抑制劑用于新冠病毒感染治療的一類新藥研發(fā)項目簽署了開發(fā)合同。該項目尚處于臨床前研究階段，已獲得預(yù)選的臨床前候選化合物。該項目后續(xù)還需經(jīng)過化合物性質(zhì)表征研究確定臨床前候選化合物，完成臨床前藥學(xué)研究和符合臨床注冊申報的藥代動力學(xué)、藥效、藥理和毒理研究，并在獲得國家藥監(jiān)局的臨床（默示）許可后開展I期、II期和III期臨床研究。云頂新耀：引進新加坡實驗藥物研發(fā)中心3CL蛋白酶抑制劑2022年1月14日，云頂新耀與新加坡A*ccelerate訂立授權(quán)許可協(xié)議，引入其新冠口服藥EDDC-2214，以在全球范圍內(nèi)利用授權(quán)產(chǎn)品用于治療冠狀病毒及其他疾病，并對授權(quán)技術(shù)進行改進。EDDC-2214是一款3CL蛋白酶抑制劑，與輝瑞已獲批新冠口服藥為同一作用機制，與其他同類新冠口服藥相比，具有更好的體外活性和臨床前口服生物利用度。根據(jù)雙方協(xié)議，云頂新耀支付250萬美元預(yù)付款，1.07億美元開發(fā)里程碑金額，1500萬美元-1.05億美元的銷售里程碑金額。博濟醫(yī)藥：新冠藥物目前已完成先導(dǎo)化合物優(yōu)化5月16日，博濟醫(yī)藥在投資者互動平臺表示，公司新冠藥物目前已完成先導(dǎo)化合物優(yōu)化，即將進入病毒抑制實驗，相關(guān)技術(shù)方案已提交專利申請。該項目還處在藥物發(fā)現(xiàn)的階段。盤龍藥業(yè):正在有序推進新藥的臨床前研究工作6月15日，盤龍藥業(yè)在投資者互動平臺表示，公司與陜西省科技大學(xué)梁承遠博士團隊共同研發(fā)的“冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑開發(fā)”項目目前正在有序推進新藥的臨床前研究工作，尚未申請國家藥監(jiān)局的臨床（默示）許可。

       隨著越多越多藥企入局，未來新冠口服藥的競爭或主要集中在有效性、安全性和價格成本等方面。國產(chǎn)新冠口服小分子特 效藥布局企業(yè)眾多，上市后還存在醫(yī)保談判降價的可能，競爭相對較為激烈，但大多在研藥物離正式上市，道阻且長。