國(guó)產(chǎn)EGFR抑制劑“廝殺”加??！翰森三代加速出海，君實(shí)、齊魯四代臨床進(jìn)展…

       6月13日，君實(shí)生物(01877.HK；688180.SH)公告：其第四代EGFR抑制劑WJ13404片(代號(hào)JS113)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，擬用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體瘤的治療。公告稱(chēng)JS113對(duì)第三代EGFR抑制劑不敏感的原發(fā)性和獲得性EGF突變(包括Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S共突變)，以及部分TKI耐藥的旁路激活靶點(diǎn)和免疫抑制性靶點(diǎn)都有很好的抑制活性，同時(shí)對(duì)野生型EGFR具有高度選擇性。

       6月15日，翰森制藥(03692.HK)發(fā)布公告：其自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首 款獲批上市的三代EGFR-TKI阿美替尼由合作伙伴EQRx,INC.在英國(guó)遞交的上市申請(qǐng)獲批準(zhǔn)，成為同類(lèi)品種中首 個(gè)有望成功出海的創(chuàng)新藥。該申請(qǐng)主要基于JCO此前發(fā)布的阿美替尼用于一線(xiàn)治療EGFR敏感突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC在安全性和有效性方面具有優(yōu)勢(shì)的Ⅲ期AENEAS臨床研究。

       6月16日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，齊魯制藥的第四代EGFR抑制劑QLH11811首次申報(bào)臨床。據(jù)悉，QLH1811可逆轉(zhuǎn)C797S突變，同時(shí)也可抑制常見(jiàn)的ex19del、L858R以及T790M。此外，研究顯示，QLH11811降低了多個(gè)腫瘤異種模型中腫瘤的生長(zhǎng)。

       可以看到，從如火如荼本土研發(fā)到爭(zhēng)分奪秒出海挑戰(zhàn)，國(guó)產(chǎn)EGFR抑制劑一輪新的“廝殺”風(fēng)暴儼然已經(jīng)在路上。而在愈發(fā)激烈的競(jìng)爭(zhēng)之下，國(guó)產(chǎn)EGFR抑制劑未來(lái)的市場(chǎng)前景如何呢？

       不斷迭代升級(jí)

       國(guó)內(nèi)EGFR抑制劑競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)白熱化

       EGFR是一組具有酪氨酸激酶活性的表皮生長(zhǎng)因子家族的細(xì)胞表面受體，由一個(gè)細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域組成。

       由于EGFR在非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者突變類(lèi)型中突變率最高，EGFR已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌治療的主要靶點(diǎn)之一。

       據(jù)悉，EGFR突變?yōu)閬喼奕巳褐饕伟┗蛲蛔冾?lèi)，因此EGFR抑制劑對(duì)于亞洲患者意義非凡，被稱(chēng)為是上帝送給亞洲患者尤其是中國(guó)患者的“禮物”。

       目前，我國(guó)市場(chǎng)上自2005年已陸續(xù)上市第1、2、3代EGFR抑制劑：厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達(dá)克替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼。

       如今，市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)主要集中在三代EGFR抑制劑——

       國(guó)內(nèi)第三代EGFR-TKI市場(chǎng)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：企業(yè)公告、公開(kāi)資料整理

       阿斯利康奧希替尼：

       在國(guó)內(nèi)已獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，其中兩項(xiàng)進(jìn)醫(yī)保，價(jià)格從5.1萬(wàn)元/盒/月降至醫(yī)保最高報(bào)銷(xiāo)后患者僅自負(fù)1674元/盒/月。

       從2017年在中國(guó)首次獲批后，目前奧希替尼在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批了三項(xiàng)適應(yīng)癥：

       a.既往因EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢驗(yàn)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療。

       b.限EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的一線(xiàn)治療。

       c.用于具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變的非小細(xì)胞肺癌成人患者腫瘤切除術(shù)后的輔助治療。

       其中，a、b兩項(xiàng)適應(yīng)癥已經(jīng)在前幾年陸續(xù)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。

       從價(jià)格上來(lái)看——

       2017年，奧希替尼在中國(guó)的上市價(jià)為5.1萬(wàn)元/盒/月。上市初期，即使在其“慈善”援助項(xiàng)目下，患者每月仍需自負(fù)1.7萬(wàn)元，首年需支付20萬(wàn)元，貴到讓許多患者望而卻步。

       2018年，奧希替尼二線(xiàn)治療EGFRT790M突變的非小細(xì)胞肺癌患者的適應(yīng)癥進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，從一盒5.1萬(wàn)元/盒/月降至15300元/盒/月。值得一提的是，納入醫(yī)保后，奧希替尼放量明顯。據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)布的《2019年全國(guó)樣本醫(yī)院藥物銷(xiāo)售額TOP50》顯示，奧希替尼2019年樣本醫(yī)院銷(xiāo)售額10.04億元，同比增速高達(dá)989.4%，名列第43位。

       2020年的國(guó)談中，奧希替尼的晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的一線(xiàn)治療也納入了醫(yī)保，進(jìn)一步降到5580元/盒/月，若按醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)比例70%來(lái)計(jì)算，患者每月自費(fèi)僅需1674元/盒，患者最低僅自負(fù)約2萬(wàn)元/年（1674元X12）。2021年奧希替尼在包括中國(guó)在內(nèi)的新興市場(chǎng)，年銷(xiāo)售額增長(zhǎng)了6%，達(dá)到13.36億美元。

       2021年底，奧希替尼新增適應(yīng)癥(上述c)未成功進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，價(jià)格維持不變。

       如今2022年醫(yī)保談判已經(jīng)拉開(kāi)帷幕，奧希替尼在今年的醫(yī)保談判新增適應(yīng)癥能否進(jìn)入醫(yī)保？是否又會(huì)進(jìn)一步降價(jià)？成為市場(chǎng)關(guān)注焦點(diǎn)。

       翰森制藥阿美替尼：

       在國(guó)內(nèi)已獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，其中一項(xiàng)進(jìn)醫(yī)保；

       價(jià)格從接近3萬(wàn)/月（3盒）降至醫(yī)保最高報(bào)銷(xiāo)后患者僅自負(fù)3168元/月（3盒）。

       目前在英國(guó)的上市申請(qǐng)獲受理，成為同類(lèi)品種中有望首 個(gè)成功出海的國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品。

       從2020年首次被批準(zhǔn)后，目前阿美替尼在國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批了兩項(xiàng)適應(yīng)癥：

       a.既往因表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢驗(yàn)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

       b.用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線(xiàn)治療。

       2021年阿美替尼（上述a適應(yīng)癥）醫(yī)保談判成功，價(jià)格從價(jià)格從9800/盒/55mg*20片，月費(fèi)接近3萬(wàn)（3盒）降至3520元/55mg*20片，月費(fèi)用為10560元（低于奧希替尼此前二線(xiàn)治療進(jìn)入醫(yī)保的定價(jià)：月費(fèi)15300元），醫(yī)保最高70%比例報(bào)銷(xiāo)后患者僅自負(fù)3168元/月（3盒）。

       從銷(xiāo)售規(guī)模上來(lái)看，阿美替尼2020年3月獲批上市，上市后首年銷(xiāo)量就達(dá)到7億元，2021年超過(guò)15億元。2021年二線(xiàn)治療適應(yīng)癥進(jìn)入醫(yī)保之后，2022年有望出現(xiàn)放量增長(zhǎng)。此前在翰森制藥2020年度業(yè)績(jī)投資人見(jiàn)面會(huì)上，管理層曾表示對(duì)阿美替尼在納入醫(yī)保后三年實(shí)現(xiàn)50億銷(xiāo)售額充滿(mǎn)信心。

       如今2022年醫(yī)保談判已經(jīng)拉開(kāi)帷幕，阿美替尼一線(xiàn)治療（上述b適應(yīng)癥）必將全力沖擊今年醫(yī)保目錄。

       值得一提的是，阿美替尼是首 個(gè)國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)三代EGFR抑制劑，也是全球首 個(gè)中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)超過(guò)1年(二線(xiàn)使用)的三代EGFR-TKI。

       2020年7月，翰森制藥與EQRx公司訂立戰(zhàn)略合作及許可協(xié)議，授予EQRx排他性許可，在中國(guó)境外開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化前者的第三代EGFR-TKI阿美替尼（及任何包含或由阿美替尼組成的產(chǎn)品），涉及的治療領(lǐng)域包括癌癥、與癌癥相關(guān)和免疫炎癥性疾病。此筆交易的首付款、注冊(cè)與發(fā)展里程碑付款金額約為1億美元。

       2022年5月，阿美替尼的Ⅲ期AENEAS臨床研究被國(guó)際著名腫瘤學(xué)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》JCO在線(xiàn)發(fā)表，這是ASCO官方期刊首次發(fā)表中國(guó)原創(chuàng)三代EGFR-TKI臨床數(shù)據(jù)。

       基于JCO發(fā)表的阿美替尼的Ⅲ期AENEAS臨床數(shù)據(jù)，2022年6月，阿美替尼在英國(guó)遞交的上市申請(qǐng)獲批準(zhǔn)，標(biāo)志著國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)三代EGFR抑制劑有望很快正式登陸海外市場(chǎng)。

       艾力斯醫(yī)藥伏美替尼

       在國(guó)內(nèi)已獲批1項(xiàng)適應(yīng)癥，2021年醫(yī)保談判成功；

       價(jià)格從16000元/盒/月降至醫(yī)保最高報(bào)銷(xiāo)后患者僅自負(fù)2124元/月（3盒）。

       新一線(xiàn)適應(yīng)癥有望即將在國(guó)內(nèi)獲批，超8億美元出海

       2021年3月，伏美替尼在國(guó)內(nèi)獲批上市，獲批適應(yīng)癥為：

       a.用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

       伏美替尼是國(guó)產(chǎn)第2款獲批上市的三代EGFR抑制劑，并在獲批同年年末迅速通過(guò)談判降價(jià)79%進(jìn)入新版醫(yī)保目錄，從16000元每盒（40mg*28粒）降至3304元每盒（40mg*28粒），每月治療費(fèi)用約為7080元，醫(yī)保最高70%比例報(bào)銷(xiāo)后患者僅自負(fù)2124元/月。

       2021年12月，艾力斯又遞交了伏美替尼一線(xiàn)治療EGFR突變NSCLC的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，正式向一線(xiàn)治療進(jìn)軍。

       伏美替尼一線(xiàn)治療適應(yīng)癥目前已經(jīng)被CDE納入突破性療法程序中，能否近日獲批，趕上今年醫(yī)保談判末班車(chē)，成為市場(chǎng)關(guān)注焦點(diǎn)。

       在商業(yè)化方面——

       2021年3月獲批上市后，伏美替尼2021年的銷(xiāo)售收入為2.36億元。

       目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上：2022年4月艾力斯授予復(fù)星醫(yī)藥廣闊市場(chǎng)獨(dú)家推廣權(quán)，以加速伏美替尼全渠道商業(yè)布局及市場(chǎng)覆蓋。

       在國(guó)外市場(chǎng)上：2021年7月艾力斯以總額超過(guò)8億美元與美國(guó)ArriVentBiopharma公司達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合作協(xié)議，將伏美替尼全球除中國(guó)大陸及港澳臺(tái)地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化許可權(quán)授權(quán)給該公司，成功出海。

       小結(jié)

       整體來(lái)看，隨著阿美替尼、伏美替尼等國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)三代EGFR抑制劑的上市，沖擊了奧希替尼一家獨(dú)大的市場(chǎng)地位，再加之醫(yī)保支付體系的作用，如今國(guó)內(nèi)患者三代EGFR抑制劑的治療費(fèi)用已經(jīng)從幾十萬(wàn)，降至患者最低僅需自負(fù)2萬(wàn)元/年，今年還有望迎來(lái)新一輪降價(jià)，患者無(wú)疑是最大的受惠者。

       只是，如今國(guó)內(nèi)EGFR抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)還在加劇，企業(yè)必將迎來(lái)更為激烈殘酷的競(jìng)爭(zhēng)。

       在三代EGFR抑制劑競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)上，如今貝達(dá)藥業(yè)貝福替尼、奧賽康A(chǔ)SK120067片、圣和藥業(yè)奧瑞替尼，石藥/倍而達(dá)瑞澤替尼等產(chǎn)品上市申請(qǐng)已獲受理，紛紛角逐第三個(gè)國(guó)產(chǎn)三代EGFR抑制劑的席位，此外還有十余家在研企業(yè)。

       值得一提的是，作為國(guó)產(chǎn)第一款申報(bào)上市的三代EGFR抑制劑——艾森藥業(yè)的艾維替尼，歷時(shí)4年，2022年5月19日，最終被拒絕批準(zhǔn)。

       而在四代EGFR抑制劑競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)上，君實(shí)、齊魯四代EGFR抑制劑目前已經(jīng)分別取得臨床進(jìn)展，貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴、翰森等企業(yè)的四代EGFR抑制劑也在如火如荼地進(jìn)行中，新一輪的“廝殺”風(fēng)暴呼之欲出。

       此外，除同類(lèi)產(chǎn)品直接競(jìng)爭(zhēng)以外，聯(lián)合方案、單抗、雙抗、ADC也在探索EGFR-TKI耐藥的療效，這一賽道競(jìng)爭(zhēng)已然白熱化。