藥物研發(fā)，尤其是新藥研發(fā)，在項目調研之初，即要鎖定研究對象為小分子化藥，還是大分子生物藥，從而配備差異化極大的研發(fā)隊伍。而在二者之間，實際上還有一個大方向的品種，即多肽藥物，近年來發(fā)展極快，是新藥研發(fā)企業(yè)不可輕易放棄的一個領域。現，即從技術的角度出發(fā)，來介紹多肽藥物，尤其是近年來高速發(fā)展的合成多肽藥物，其藥學研究VS小分子化藥，都有哪些不同之處？
01
合成多肽-藥物特點
多肽類化合物，是一類重要的生物活性分子。20世紀70年代生物技術在生命科學領域的應用，使多肽等生物技術藥物的研究進展迅速；且隨著多肽技術的不斷進展，在大量藥物獲批上市占領大量市場份額的同時，已有部分品種完成了從常規(guī)的注射使用，轉化到口服給藥，使患者的依從性大大增加，適用范圍得到更大擴展。
圖1.1 蛋白質VS多肽~分子大小和化學結構示意圖
（圖片源：doi.org/10.1016/j.apsb.2021.04.001）
而隨著多肽固相合成技術及高效液相色譜純化、分析技術等的發(fā)展，合成多肽藥物的開發(fā)也成為藥物研究中的一個活躍領域。采用化學合成方法制備多肽，可以對天然多肽的結構進行修飾，從而增加多肽與受體的親和力、選擇性，增強對酶降解的抵抗力或改善藥代動力學特性，甚至由受體的激動劑變?yōu)檗卓箘?；此外，新技術的發(fā)展，例如以多肽固相合成和組合化學為基礎的組合肽庫合成技術，使得在短時間內獲得大量的多肽化合物成為可能，藥物篩選的效率不斷提高。但是，由于多肽主要由氨基酸構成，這使得多肽類藥物在制備方法、結構確證、質量研究等方面又有與一般藥物不同的獨特問題。故，本文將主要從技術角度來介紹多肽藥物與小分子化藥的不同之處。
圖1.2 固相肽合成順序與邏輯
（活化、偶聯、去保護、洗脫和切割）
（圖片源：doi:10.1016/j.drudis.2009.10.009）
02
小分子化藥的早期藥學研究基礎
為了更好的進行對比分析，先重點介紹下小分子化藥的新藥開發(fā)歷程。
對于一個小分子化藥，生命周期中的幾個重要時間點，可以歸結為Hit、Lead、PCC、IND、I~III期臨床、NDA、Launch，其中，IND申請可以說是前半生的重要里程碑，所以，其相關的技術指南是重要的研究基礎指引，具體可參考國內CDE于2018年發(fā)布的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》。其重點內容如下所示：
? 資料格式及內容
I期臨床試驗申請的申報資料應以紙質資料和電子資料方式提交，電子資料可以CD的形式送交。格式和內容可參照研究人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）通用技術文件（CTD）的要求整理提交。
? 藥學研究信息
隨著藥物研究進展不斷深入，在不同研究階段有不同的研究目的。對于新藥申請Ⅰ期臨床研究的藥學研究資料，應遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，重點關注對計劃研究的受試者安全性相關的藥學研究信息（如基于現有知識對雜質譜的解析，有關物質檢查專屬性、靈敏度的方法學驗證，潛在遺傳**雜質分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫**等）。根據藥學部分所提供的信息，當對安全性問題產生擔憂或數據不足以進行安全性評價時，應暫緩臨床試驗。另，對于具有生物**、帶有**核素等的新藥，或涉及生物安全性風險的新藥，應按照國際通用的相關技術指導原則提供相關研究資料、研究計劃及風險控制措施。PS：具體小分子化藥IND階段藥學研究見下表內容。
表2.1 小分子化藥IND階段藥學研究內容
03
小分子化藥NDA階段重點藥學關注
創(chuàng)新藥的研究，具有階段性特點，不同階段的研究深度是為了符合不同階段的非臨床/臨床研究要求，以階段性的滿足安全、有效、質量可控。
如上，在小分子化藥經歷了IND階段后，藥學研究也需要不停完善，以完成藥學研究的最終全套資料，最終沖向NDA。這一過程，通常會有很多的變更，具體可參見《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則》；研發(fā)過程中，會有很多增加的研究內容，可在每年的DSUR中體現；且到了臨床后期，還可以參考《創(chuàng)新藥（化學藥）III期臨床試驗藥學研究信息指南》；沖向NDA，可以參考《化學藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求》。PS：下表對NDA前的一些藥學共性問題及解決方式進行總結&描述。
表3.1 化藥創(chuàng)新藥Pre-NDA會議藥學共性問題
04
多肽藥物藥學研究如何進行？
在總結小分子化藥的藥學研究思路和基礎內容后，現對多肽藥物的藥學研究進行梳理。對于多肽藥物的開發(fā)和注冊申報，尚無專門性的階段性指導原則作為引導，通過搜索CDE官網關鍵詞“多肽”，具體列表如下。
圖4.1 CDE關于“多肽”發(fā)布的指導原則
（圖片源：CDE官網）
由此可見，CDE對于多肽的指導原則，更新不多，甚至可以說很少。而目前對于多肽藥物的開發(fā)，多分布在不同研發(fā)期間的指導原則當中。
合成多肽藥物的藥學研究內容和一般化學藥物一樣，主要包括原料藥的制備工藝研究和結構確證研究、制劑的處方工藝研究、質量研究和質量標準的制訂、穩(wěn)定性研究等。這些研究內容的一般性的技術要求也和一般化學藥物基本一致。但是，正如前面所討論的，多肽藥物還有一些特殊的方面需要在研究中予以考慮。
? 制備工藝研究
多肽的化學合成是有機合成的一個非常特殊的分支，目前主要有液相合成和固相合成兩種方法。一般而言，液相合成法較適于合成短肽；固相合成法更適于合成中、長肽。
液相合成的優(yōu)點是每步中間產物都可以純化、可以獲得中間產物的理化常數、可以隨意進行非氨基酸修飾、可以避免氨基酸缺失，缺點是較為費時、費力等。
固相合成的優(yōu)點是簡化了每步反應的后處理操作，避免因手工操作和物料轉移而產生的損失，產率較高且能夠實現自動化等；其缺點是每步中間產物不可以純化，必須采用較大的氨基酸過量投料，粗品純度不如液相合成物，必需通過可靠的分離手段進行純化等。
? 結構確證研究
鑒于多肽分子主要是由各種氨基酸構成，氨基酸組成分析、質譜、氨基酸序列測定等對其結構確證有重要意義。氨基酸組成分析可說明多肽的組成是否正確；質譜可以提供分子量以及序列信息。上述兩項數據除用于證明多肽的結構外，還能在一定程度上反映測試樣品的純度。氨基酸序列測定可以直觀地說明氨基酸的連接順序是否正確，對于說明合成多肽的結構尤其是中、長肽的結構有非常重要的價值。在進行多肽藥物的結構研究時，應注意結合多肽的合成工藝、多肽的分子大小、擬解決的結構問題、各種測試方法所能提供的結構信息等，綜合考慮選用合適的研究方法。對于具有一定空間結構才能發(fā)揮其活性的多肽，應進行必要的立體化學研究。
? 制劑處方工藝研究
由于多肽藥物的生物活性可能和其空間結構相關，多肽分子中存在大量的酰胺鍵，另外還可能有羧基、羥基、氨基、巰基等較為活潑的基團，較易水解或降解，因此了解合成多肽藥物的物理化學穩(wěn)定性和生物學穩(wěn)定性對選擇適宜的劑型和合理的處方、制備工藝有重要作用。
? 質量研究與質量標準
多肽藥物（包括原料藥和制劑）的質量研究的主要項目、相關檢測方法建立和驗證的要求與其它類型化學藥物基本一致。但是，多肽藥物的一些特點在質量研究中需要給予充分的考慮，在研究時需要增加一些特別的考察項目，例如氨基酸組成分析等；對于一些中、長肽，生物特性例如效價、免疫原性和抗原活性等也有必要進行研究。此外，由于合成工藝、結構等方面的獨特性，合成多肽藥物在部分質控項目的檢測方法建立和方法學驗證方面也有一些特殊的考慮。
? 穩(wěn)定性研究
由于多肽的結構特點，這類藥物的穩(wěn)定性相對較差，引起多肽藥物不穩(wěn)定的原因主要有水解、氧化、外消旋化、二硫鍵的斷裂及重排、β消除、凝聚、沉淀、吸附等。
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