迎戰(zhàn)奧密克戎 下一個“特 效藥”在哪兒？

       新冠肺炎疫情爆發(fā)于2020年初，至今仍未完全消失。新冠病毒不斷變異，其中奧密克戎已經(jīng)成為了當前全球主要流行病株。

       兩年多的時間里，自首 款被稱為“人民的希望”瑞德西韋開始，陸陸續(xù)續(xù)有一些新冠治療藥物出現(xiàn)在大眾視野，但隨著新冠病毒不斷地變異與進化，也讓治療變得更加復雜化。人們對于新冠“特 效藥”的期待一直未曾改變。

       01新冠藥物研發(fā)現(xiàn)狀：與變異毒株競速

       據(jù)國泰君安證券統(tǒng)計，截至2022年3月28日，全球獲批的新冠治療性藥物達10余款。主要以大分子生物藥中和抗體和小分子口服藥物為主。

       其中，中和抗體在歐美國使用較廣，治療費用高，現(xiàn)階段美國新冠中和抗體的定價普遍為2000美元/療程以上。由于中和抗體需要注射，口服小分子藥憑借給藥便捷、成本低等優(yōu)勢備受市場關注。

       然而，最不得不面對的是，中和抗體主要靶向S蛋白發(fā)揮功能，而Omicron毒株產生的突變主要位于S蛋白，中和抗體的治療產生逃逸。今年以來，禮來、再生元、葛蘭素史克等多家藥企的中和抗體產品都因對突變株無效而被停用或限制地區(qū)使用，給未來的治療帶來了許多不確定性。

       新冠口服抗病毒 藥則一般針對病毒酶結構（RdRp、3CLpro、PLpro等）發(fā)揮功能，該位置產生突變的概率較低，因此新冠口服藥受新冠病毒突變影響較小。多款新冠口服藥均在體外表現(xiàn)出對Omicron毒株的抑制活性。

       因此，小分子新冠口服藥成為當前迎戰(zhàn)奧密克戎最寄予厚望的藥物。截至目前，全球有四款抗新冠口服藥獲批上市/緊急使用授權。國內僅有輝瑞的Paxlovid獲批上市，且被納入醫(yī)保并在國內用于臨床一線。此外，君實生物、真實生物、開拓藥業(yè)等旗下三款國產新冠口服藥臨床進展最快。

       宏觀來看，目前獲批上市的中和抗體、新冠口服藥等大部分藥物還是主要針對輕癥患者，以及阻止輕癥向重癥轉化。對于輕癥患者來說，可以選擇的治療方案也有許多。但是，對于中重癥新冠肺炎患者，仍然缺乏有效治療手段，是臨床亟需攻克的難題。

       02降低新冠中重癥和死亡率，防控重中之重

       2021年11月24日，南非首次向WHO報告了Omicron變異株感染病例。此后，短短10周內Omicron變異株感染了約9000萬人，超過2020年全年的COVID-19報告病例數(shù)，其傳播速度比原始株提高10倍。在2個月內，其原始毒株（21K，BA.1）就逐漸取代Delta成為全球主要流行株，引起全球關注。

       Omicron也有一系列子變體，其中BA.2已經(jīng)在全球至少68個國家占據(jù)主要流行地位，而與此同時，BA.4、BA.5已經(jīng)成為了南非的主要變體。

       整體來看，Omicron變異株感染病例大多為無癥狀或輕型病例，有朝流感化發(fā)展的趨勢，但是由于其傳染性強，對于高危人群的危害性依然不可小覷。

       來自國際權威醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）最新的研究顯示：在馬薩諸塞州，新冠病毒變異株奧密克戎造成的超額死亡人數(shù)比德爾塔更多。而且所用時間更短：奧密克戎持續(xù)8周，德爾塔持續(xù)了23周。

       當前我國的主要流行毒株是奧密克戎BA.2亞型，這一毒株傳播速度快、隱匿性強，引發(fā)吉林、上海、香港等地出現(xiàn)了規(guī)模性疫情。

       2022年5月22日，張文宏教授在一場學術交流中發(fā)表了對我國新冠肺炎最新研判。報告指出，隨著疫情形勢變化，奧密克戎已經(jīng)成為了我國當前防控最大的挑戰(zhàn)。奧密克戎繁殖數(shù)（R0）為9.5，由于奧密克戎的中和效價因為病毒的變異而出現(xiàn)了一定程度的逃逸，這使得已有的抗體治療和**發(fā)生大幅效果的降低。

       報告指出，脆弱人群是奧密克戎暴發(fā)以來的最大挑戰(zhàn)。奧密克戎會誘發(fā)一定程度的炎癥反應，但是程度要弱于流感。但如果病人年齡比較大，且基礎疾病比較重，這種炎癥反應有可能就是致死性的。

       新冠肺炎疫情發(fā)生至今，盡管有核酸檢測、新冠**、治療藥物等防控手段，但是面對短期內可能不會消失的新冠病毒，降低新冠中重癥和死亡率的任務預計仍然是當前防控中的重中之中。

       03AI輔助篩選，部分候選藥物浮現(xiàn)

       據(jù)權威學術機構數(shù)據(jù)，盡管多數(shù)COVID-19患者僅出現(xiàn)輕中度癥狀，但15-20%的患者仍會出現(xiàn)由大量細胞因子產生而引起的過度炎癥，即“細胞因子風暴”，并最終導致肺泡損傷及呼吸衰竭。

       一旦患者出現(xiàn)細胞因子風暴，通常需要使用呼吸機。解決患者細胞因子風暴是治療重癥新冠肺炎的有效手段之一，主要有抗細胞因子抗體或抗細胞因子受體抗體，這部分的藥物屈指可數(shù)。

       在細胞因子療法中，此前僅有禮來/ Incyte的JAK抑制劑Baricitinib（巴瑞替尼）和羅氏的抗炎藥Tocilizumab獲得美國FDA的緊急使用授權，Humanigen的Lenzilumab提交了NDA，天境生物的Plonmarlimab，Kiniksa的Mavrilimumab、舒泰神的BDB-001在臨床試驗中。今年5月11日，巴瑞替尼獲得FDA的正式批準，用于補充氧氣、機械通氣或體外膜肺氧合（ECMO）的住院新冠成年患者治療。此外，巴瑞替尼還獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）最新更新的新冠治療指南的推薦，用于治療有肺炎和缺氧表現(xiàn)的重癥患者。

       此外，值得關注的是，在尋找中重癥新冠治療藥物的路上，華盛頓大學福瑞德·哈金森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)團隊也取得了一些前沿的研究成果。

       該研究團隊發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2刺突蛋白N端可促進免疫細胞中細胞因子的釋放，早在去年9月，哈金森癌癥研究中心的研究人員借助AI篩選，發(fā)現(xiàn)這一過程與JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等激酶相關，進一步地篩選出多激酶抑制劑Ponatinib可以抑制這一炎癥風暴的發(fā)生過程，Ponitinib的一個主要靶點即Bcr-Abl。

       在此之前也有BCR-ABL抑制劑治療新冠藥物的相關研究。例如：2020年6月，荷蘭科學家在預印本期刊BioRxiv上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl抑制劑Imatinib、Ponatinib可以μM級別親和力結合RBD，為其應對新冠炎癥風暴的作用機制提供了另一種解釋；2021年2月，荷蘭科學家在Blood Advances期刊上發(fā)表了一篇關于血液瘤激酶抑制劑對于新冠免疫調控的綜述文章，指出了JAK抑制劑、BCR-ABL抑制劑調控炎癥風暴的機制和潛在治療價值。

       Ponatinib是武田制藥研發(fā)生產的一款新型的口服活性多靶點TKI，既往已獲批慢性粒細胞白血病適應癥。靶點包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL陽性的白血病中得到療效驗證。

       不過，公開信息顯示，彼時武田Ponatinib供應不足，并未有額外劑量開展治療COVID-19的臨床試驗。值得注意的是Ponatinib并非是Gujral團隊篩選出的唯 一潛在藥物。

       就在不久前，2022年5月18日，哈金森癌癥研究中心的一項臨床前研究顯示Ponatinib的同靶點藥物奧雷巴替尼（耐立克?，olverembatinib）可高效抑制新冠病毒變異毒株奧密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）誘導的人外周血單核細胞（PBMCs）中細胞因子風暴的產生，進而提示奧雷巴替尼具有治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潛力。

       該研究成功發(fā)表在歐洲分子生物學組織旗下頂級期刊《EMBO Molecular Medicine》上，此次研究證實SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD（Omicron-NTD）同樣可以顯著刺激PBMCs中釋放的多種細胞因子，包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF-α）等。相較巴瑞替尼和Ponatinib，奧雷巴替尼顯示了對于Omicron-NTD介導的細胞因子釋放更為強效的抑制作用。而巴瑞替尼本身已獲得在重癥新冠治療的雙重認證，一方面從緊急授權使用到FDA的正式批準，另一方面還獲得WHO最新指南推薦。這也讓外界對奧雷巴替尼治療潛力有了更多的期待。

       奧雷巴替尼是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，具全球“best-in-class”潛力，已在中國獲批上市，用于治療任何TKI耐藥，并伴有T315I突變的慢性髓細胞白血?。–ML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是中國首 個且唯 一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑。

       該研究結論僅是臨床前研究，具體療效如何還需要推進到臨床試驗中來看。不過，利用AI來篩選候選藥物，已經(jīng)減少了藥企試錯成本。奧密克戎還在全球肆虐，若藥企將已上市的藥推進臨床試驗，相對于那些全新候選藥物來說，無疑更占有一定的優(yōu)勢。