羅氏的tiragolumab是首 個(gè)進(jìn)入III期的TIGIT抑制劑，備受關(guān)注，而今年兩項(xiàng)研究的失敗，盡管還沒有最終更多的細(xì)節(jié)公布，但股市的下跌已經(jīng)表現(xiàn)出對靶點(diǎn)前景是否會步入IDO和IL-2全軍覆沒后塵的擔(dān)憂。
5月11日，羅氏公布PD-L1+TIGIT聯(lián)合一線治療非小細(xì)胞肺癌三期臨床SKYSCRAPER-01的中期數(shù)據(jù)研究結(jié)果公布，其TIGIT抗體tiragolumab +atezolizumab與atezolizumab單藥對比作為一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，該研究沒有達(dá)到其主要終點(diǎn)之一的無進(jìn)展生存期（PFS）。這是SHYSCRAPER系列試驗(yàn)失敗的第二個(gè)，在兩個(gè)月前，tiragolumab+atezolizumab+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌SCLC的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達(dá)到主要終點(diǎn)PFS。
Tiragolumab早期NSCLC試驗(yàn)結(jié)果
Tiragolumab在早期試驗(yàn)中沒有針對SCLC人群的試驗(yàn)，而開啟NSCLC一線治療試驗(yàn)的信心主要來自于名為CITYSCAPE的II期試驗(yàn)的成功。這個(gè)試驗(yàn)與SKYSCRAPER-01試驗(yàn)人群類似，不一樣的主要是納入人群為TPS≥1%，將TPS 1-49%與≥50%作為分層因素之一。
結(jié)果顯示，在中位隨訪時(shí)間30.4個(gè)月后，在PD-L1高表達(dá)人群 (TPS ≥ 50%) 的中，tiragolumab+atezolizumab對比atezolizumab單藥將疾病惡化或死亡的風(fēng)險(xiǎn)（PFS）降低了71%（mPFS=16.6 vs. 4.1個(gè)月；HR=0.29)；類似的，死亡風(fēng)險(xiǎn)（OS）降低了77%。
CITYSCAPE試驗(yàn)設(shè)計(jì)
CITYSCAPE試驗(yàn)療效
雖然PD-L1高表達(dá)組人群例數(shù)較少，僅58例，但呈現(xiàn)的療效結(jié)果顯示聯(lián)合療法的潛力。但若將這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果與Atezolizumab單藥獲批PD-L1高表達(dá)NSCLC一線治療的Impower110試驗(yàn)比較，主要有兩點(diǎn)區(qū)別，一是Atezolizumab單藥在PD-L1高表達(dá)人群mPFS，在CITYSCAPE試驗(yàn)中僅有Impower110試驗(yàn)的一半，4.1 vs. 8.2個(gè)月；二是兩個(gè)試驗(yàn)評估PD-L1高表達(dá)采用的標(biāo)準(zhǔn)不一致，CITYSCAPE放棄了在Impower研究中使用的是Ventana SP142試劑TC3（腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50% ）或IC3（腫瘤浸潤的免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)≥10%）的標(biāo)準(zhǔn)，改為使用與pembrolizumab一樣的22C3 TPS≥50%。
盡管Impower110試驗(yàn)中也做過不同試劑檢測PD-L1高表達(dá)的分析，534例可用SP142試劑與22C3試劑檢測PD-L1表達(dá)狀態(tài)人群中，有152例（28.5%）顯示兩種試劑都有PD-L1高表達(dá)，OS在22C3試劑檢測PD-L1高表達(dá)人群中略好，HR分別為0.6和0.7，但不太了解為何II期換用了與之前其他試驗(yàn)不同的PD-L1檢測試劑。
若與另一個(gè)雙免疫療法Pembrolizumab+ ipilimumab對比Pembrolizumab用于PD-L1 TPS ≥ 50%（22C3試劑）一線NSCLC治療的III期試驗(yàn)KEYNOTE-598 試驗(yàn)對比，結(jié)果顯示pembrolizumab+ipilimumab 的mOS（21.4 vs. 21.9個(gè)月）和mPFS（8.2 vs. 8.4個(gè)月）均未優(yōu)于pembrolizumab單藥。對比這個(gè)試驗(yàn)，CITYSCAPE試驗(yàn)中聯(lián)合用藥組PFS與Pembrolizumab類似。
SKYSCRAPER-01試驗(yàn)?zāi)壳熬唧w數(shù)據(jù)沒有公布，盡管PFS缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不一定表示轉(zhuǎn)化為OS會失敗，只是可能在這個(gè)試驗(yàn)中的表現(xiàn)沒有之前預(yù)期的獲益那么顯著。
SKYSCRAPER-01試驗(yàn)設(shè)計(jì)
其他TIGIT抑制劑也在追蹤肺癌一線治療
另外開發(fā)得較快的兩個(gè)TIGIT抑制劑也備受關(guān)注，因?yàn)槎际荰IGIT+PD-(L)1的組合用于NSCLC一線治療的角逐。
默沙東的vibostolimab+Pembrolizumab用于PD-L1陽性（≥1%）的NSCLC一線治療人群的III期試驗(yàn)KEYVIBE-003已啟動，早在2020年的ESMO上也公布這一組合在NSCLC初治人群的結(jié)果，結(jié)果顯示相較于全人群，在PD-L1陽性（TPS≥1%）人群ORR從24%提升至31%，mPFS在TPS≥1%也優(yōu)于<1%的人群（8.4 vs. 4.1個(gè)月），但需要注意的是試驗(yàn)總?cè)巳簽?1個(gè)人，其中有TPS表達(dá)狀態(tài)的患者僅25人。
vibostolimab+Pembrolizuma 用于NSCLC初治I期試驗(yàn)療效結(jié)果
另一個(gè)就是Arcus和吉利德共同開發(fā)的TIGIT抑制劑domvanalimab，最近公布了名為ARC-7的II期試驗(yàn)的進(jìn)行了第三次中期分析，這個(gè)試驗(yàn)納入PD-L1 TPS≥50% 初治NSCLC患者，并隨機(jī)進(jìn)入三個(gè)用藥組：zimberelimab（PD-1抑制劑）單藥，domvanalimab+zimberelimab、domvanalimab+zimberelimab +etrumadenant（腺苷A2a/A2b雙重受體拮抗劑）。目前結(jié)果兩個(gè)聯(lián)用組的ORR和DOR均優(yōu)于zimberelimab單藥組，且自前兩次中期分析一來，聯(lián)合組ORR都在相對于zimberelimab單藥組有了更顯著的提高。
ARC-7試驗(yàn)設(shè)計(jì)
這個(gè)試驗(yàn)有望在2022年年中完成，并計(jì)劃在2022年第四季度啟動III期試驗(yàn) STAR-121，以評估domvanalimab+zimbrelimab+化療與pembrolizumab+化療在一線NSCLC PD-L1所有患者中的療效。
TIGIT+PD-(L)1抑制劑聯(lián)合在無論是SCLC或NSCLC一線治療的爭奪是激烈的，不少都進(jìn)入了III期試驗(yàn)階段?，F(xiàn)在說TIGIT靶點(diǎn)的失敗還為時(shí)尚早，羅氏將在今年的ASCO上公布SKYSCRAPER-02的試驗(yàn)結(jié)果，成功需要學(xué)習(xí)，而失敗會是更有借鑒意義，畢竟各大國際藥企都感受到了開發(fā)壓力，在GSK以6.25億美元從iTeos Therapeutics獲得EOS-448共同開發(fā)機(jī)會，吉利德去年11月向 Arcus支付7.5億美元期權(quán)費(fèi)用以獲得包括Domvanalimab在內(nèi)的開發(fā)權(quán)，諾華也斥資3億美元獲得百濟(jì)神州的ociperlimab海外開發(fā)權(quán)益。國內(nèi)也有很多正在跟進(jìn)開發(fā)TIGIT抑制劑的公司，百濟(jì)神州、君實(shí)生物、康方生物、信達(dá)生物、華海藥業(yè)、百奧泰等，其他的還有開發(fā)TIGIT/PD-(L)1雙抗，包括普米斯、澤璟制藥等。
目前在臨床階段用于肺癌治療的TIGIT抑制劑
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