T細(xì)胞淋巴瘤熱門(mén)靶點(diǎn)云集 治療格局能否被重塑？

       T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）是一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，分為皮膚（CTCL）和外周（PTCL）亞型。目前針對(duì)TCL的在研藥物開(kāi)發(fā)管線，主要集中在復(fù)發(fā)/難治PTCL人群，靶點(diǎn)包括HDAC、PI3K、CD30等。

       01 靶向CD30

       Seagen制藥開(kāi)發(fā)了靶向CD30的ADC藥物，Adcetris（brentuximab vedotin）的成功獲批改變了CTCL和PTCL的治療格局，也奠定了Seagen在TCL領(lǐng)域的市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者基礎(chǔ)。該藥由靶向CD30的單抗cAC10和微管蛋白抑制劑（MMAE）偶聯(lián)而成，其中CD30是經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）的明確標(biāo)志物。作為全球第一款獲批上市的第二代ADC藥物，從2011年上市至今已圍繞治療cHL和sALCL獲批6個(gè)適應(yīng)癥。目前就ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模而言，僅次于靶向HER2的ADC藥物Kadcyla。

       此前基于名為ALCANZA的III期試驗(yàn)，Adcetris單藥相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療而言，ORR為 56.3%，而對(duì)照組為12.5%（p<0.001)，獲批用于PTCL二線治療。而后基于名為ECHELON-2的III期試驗(yàn)，Brentuximab vedotin聯(lián)合CHP或CHOP對(duì)比化療用于CD30陽(yáng)性PTCL的一線標(biāo)準(zhǔn)療法，mPFS為48.2月vs.20.8月，HR=0.71，p=0.011，成為首 個(gè)用于PTCL治療的一線靶向藥物。

       目前Seagen暫無(wú)其他針對(duì)TCL的產(chǎn)品處于臨床研發(fā)管線中，主要還是針對(duì)Adcetris人群的繼續(xù)擴(kuò)展，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)還有單藥一線治療HL或PTCL（不適合與化療聯(lián)用的人群），R/R HL和PTCL，與化療聯(lián)用一線治療PTCL（CD30表達(dá)< 10%）。

       Adcetris 目前臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃

       今年備受關(guān)注的靶向CD30的藥物是Affimed公司開(kāi)發(fā)的AFM13，一款潛在“first-in-class”先天免疫細(xì)胞銜接蛋白，一邊與淋巴瘤表面的CD30抗原結(jié)合，另一邊可以與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的CD16A相結(jié)合，在不需要共刺激信號(hào)的情況下就可以激活這些細(xì)胞。AFM13與源于臍帶血的NK細(xì)胞聯(lián)用，已經(jīng)在治療復(fù)發(fā)/難治性CD30陽(yáng)性淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。試驗(yàn)入組了22名復(fù)發(fā)或難治性 CD30+HL和NHL患者，值得一提的是，這些患者之前接受過(guò)平均7種治療方案，包括對(duì)ADC、PD-1抑制劑等療法均產(chǎn)生耐藥性?？稍u(píng)估的19名患者中的13名接受了2期推薦劑量。

       AFM13在2022年AACR公布的療效結(jié)果

       結(jié)果顯示：19例患者ORR為89%，包括10例完全緩解（CR）。接受2期推薦劑量的13名患者在接受兩輪治療后，達(dá)到100%的ORR，并且CR從接受第一輪治療后的38%提高到62%；7例患者在中位隨訪6.5個(gè)月時(shí)仍處于CR；整體治療耐受性好，未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)**或移植物抗宿主病的情況。

       從目前的療效來(lái)看，盡管AFM13人群納入了多線經(jīng)治的患者，但是ORR和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間都遠(yuǎn)超過(guò)HDAC抑制劑的30%左右ORR和約10個(gè)月的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間。AFM13的開(kāi)發(fā)計(jì)劃也包括了PTCL和CTCL等多個(gè)適應(yīng)癥，主要的限制可能在需要與NK細(xì)胞結(jié)合的復(fù)雜的制造過(guò)程。

       AFM13的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃

       02 PI3K抑制劑開(kāi)發(fā)TCL適應(yīng)癥

       在小分子藥物中，HDAC抑制劑為R/R TCL治療療效奠定了基準(zhǔn)，BMS憑借來(lái)那度胺和HDAC抑制劑romidepsin成為最早進(jìn)入TCL市場(chǎng)的藥企之一，此前分別于2009年和2011年被FDA批準(zhǔn)用于已接受過(guò)至少一次系統(tǒng)治療的CTCL和PTCL患者。但romidepsin在治療romidepsin+CHOP與CHOP對(duì)比在一線PTCL患者中的III期試驗(yàn)中因未達(dá)到PFS的主要療效終點(diǎn)而失敗，也未能在獲得加速批準(zhǔn)后證明足夠的臨床獲益，BMS決定在美國(guó)撤回PTCL適應(yīng)癥。

       Duvelisib是PI3K δ/γ異構(gòu)體的雙重抑制劑，是目前在TCL臨床開(kāi)發(fā)中進(jìn)展最快的PI3K抑制劑，2021年12月3日Secura公司宣布自愿撤銷(xiāo)回Duvelisib用于治療復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥，開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略重點(diǎn)放在TCL。Duvelisib像許多其他PI3K-δ抑制劑（Zydelig，Aliqopa 和 Ukoniq）一樣，被批準(zhǔn)用于B細(xì)胞淋巴瘤。

       根據(jù)ASH 2021公布的名為PRIMO的II期試驗(yàn)中期結(jié)果，試驗(yàn)中納入了復(fù)發(fā)/難治性PTCL患者，在劑量選擇階段25mg（n=20）和75mg（n=13）兩個(gè)劑量組的ORR分別為40%和62%；在劑量擴(kuò)展階段，給藥方式為服用duvelisib 75mg 2個(gè)周期以實(shí)現(xiàn)快速的腫瘤反應(yīng)，隨后25mg以維持長(zhǎng)期疾病控制并減輕潛在**風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，在PRIMO試驗(yàn)擴(kuò)展期ORR為50%，CR達(dá)32%。Duvelisib在該人群中具有良好的耐受性，并且與已知的安全性特征保持一致，預(yù)計(jì)2022年底能完成II期試驗(yàn)。

       PRIMO試驗(yàn)中期結(jié)果

       既往HDAC抑制劑針對(duì)TCL的上市均是通過(guò)單臂II期試驗(yàn)，而近期FDA ODAC也召開(kāi)了針對(duì)PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面的未來(lái)開(kāi)發(fā)的評(píng)估會(huì)議，安全性評(píng)估問(wèn)題是首要考慮的因素。在僅單臂治療的情況下，觀察到的不良事件難以歸因于藥物或潛在疾病。與此同時(shí)，單臂試驗(yàn)的隨訪期相對(duì)較短，因此難以評(píng)估長(zhǎng)期安全性。所以，Duvelisib目前在淋巴瘤的療效數(shù)據(jù)優(yōu)于HDAC抑制劑，但最終上市可能還是需要對(duì)照試驗(yàn)。

       03 其他靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)

       目前還沒(méi)有批準(zhǔn)的靶向或免疫治療劑可用于治療結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤 （ENKTL），基石藥業(yè)的sugemalimab有望成為第一個(gè)獲批的PD-L1藥物，曾獲得美國(guó)FDA用于治療R/R ENKTL的突破性療法認(rèn)定。2022年1月20日，Sugemalimab在名為GEMSTONE-201的II期試驗(yàn)中宣布治療ENKTL顯示出前景，具體結(jié)果將在2022年ASCO上公布，基石藥業(yè)也將向國(guó)家藥監(jiān)局提交用于治療的新藥申請(qǐng)。

       今年1月第一三共制藥宣布，已向日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）提交了EZH1/2抑制劑 valemetostat用于治療R/R T細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）的上市申請(qǐng)，基于在2021年ASH會(huì)議上發(fā)表的II期試驗(yàn)結(jié)果，25名R/R ATL患者的ORR為48%，其中CR 5例，PR 7例，SD 10例。在中位隨訪6.5個(gè)月時(shí)未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。Valemetostat作為小分子藥物也可以為患者提供除HDAC抑制劑外的治療選擇。

       Lacutamab是抗KIR3DL2人源化細(xì)胞**誘導(dǎo)抗體，KIR3DL2是KIR家族的抑制性受體，在所有CTCL亞型中約有65%的患者表達(dá)，在某些侵襲性CTCL亞型，特別是 Sézary綜合征患者中有高達(dá)90%的患者表達(dá)。多達(dá)50%的外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL） 患者表達(dá)該蛋白。它在正常組織上的表達(dá)受限。在2021年第16屆國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議（16-ICML）上公布了II期試驗(yàn)的部分結(jié)果，Lacutamab在表達(dá)KIR3DL2（隊(duì)列2）的MF患者中表現(xiàn)出臨床反應(yīng)，截至2021年5月10日數(shù)據(jù)，在表達(dá)KIR3DL2的隊(duì)列 (n=17) 中，觀察到1例CR、5例PR，療效ORR達(dá)到了進(jìn)入第2階段的預(yù)定閾值35%；在KIR3DL2非表達(dá)隊(duì)列（隊(duì)列3）中的所有患者（n=19），尚未達(dá)到進(jìn)入第2階段所需的療效閾值。

       Lacutamab II期試驗(yàn)隊(duì)列2和3的療效結(jié)果