?“一針”VS“三針” HPV市場預(yù)測

       “單劑次HPV**接種方案可以有效預(yù)防由HPV持續(xù)感染引起的宮頸癌，且與兩劑或三劑方案的效果相當(dāng)”

       這是SAGE（WHO下屬免疫策略咨詢專家組）近日召開會議，得出的結(jié)論。結(jié)論一經(jīng)提出即引起社會群眾廣泛關(guān)注，相關(guān)企業(yè)股票價格迅速下滑，這是否意味著當(dāng)下HPV“三針接種”的政策將被取代呢？

       什么是HPV**？

       HPV（HumanPapillomaVirus）即人乳頭狀瘤病毒，可以引起宮頸癌、外陰癌等多種疾病。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一百余種HPV病毒，并按照影響的組織范圍以及危害程度分為四類。

       表1：HPV病毒的分類

       其中，宮頸癌是女性生殖道最常見的婦科惡性腫瘤，也是全球女性第三大常見的惡性腫瘤。據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒2021》數(shù)據(jù)顯示，我國宮頸癌患病率仍處于40/10萬附近，每年因HPV感染導(dǎo)致的宮頸癌新發(fā)人數(shù)更是超過了11萬人，是世界上第二大宮頸癌高發(fā)國家。研究證實，HPV16、18型是宮頸癌發(fā)生的主要致病因素，因此HPV**與宮頸癌篩查是宮頸癌的有效的早期預(yù)防手段。

       目前國內(nèi)已有萬泰生物、沃森生物與葛蘭素史克上市了二價HPV**，而四價與九價**僅有默沙東的產(chǎn)品上市。

       表2：HPV**

       “一針接種”何時能落地？

       “一針接種”：回報率更高的選擇

       2020年WHO發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》中明確提出2030年前實現(xiàn)15歲以下女孩的HPV**接種率達到90%以上，而國內(nèi)對HPV**的接種需求也日益增長。所以面對日益加大的**接種需求，SAGE的結(jié)論對于減輕目前**普遍接種的壓力，提高全民接種率是一個好消息。同時對于一些**生產(chǎn)廠商而言，“一針接種”的接種程序價格本身比較低，如果能去偏遠地區(qū)推廣覆蓋，對產(chǎn)品滲透率和市場占有率更為有利，或許是差異化競爭的一大機遇。

       “一針接種”有前提

       SAGE此次建議9歲-14歲女性(最優(yōu)先人群)接種1劑次或2劑次；15歲-20歲女性接種1劑次或2劑次；21歲以上女性接種2劑次(間隔6個月)。其中，對于免疫力低下的個體，包括艾滋病病毒攜帶者，如果可行，應(yīng)接受三劑，如果不可行，至少兩劑。

       有效性證據(jù)缺乏說服力

       “一針”建議是基于2022年4月NEJM發(fā)布的一項針對肯尼亞年輕女性單針HPV**接種的保護力的研究而提出的，研究指出，在18個月的觀察期內(nèi)，“單針接種”對于預(yù)防HPV持續(xù)感染非常有效。但是此研究所涉及的研究者年齡并非為宮頸癌高發(fā)年齡，對于免疫系統(tǒng)正常的婦女而言，從感染到發(fā)展為宮頸癌，需要15-20年時間，實驗所觀察的18個月不足以論斷單針**與多次接種對于宮頸癌的預(yù)防效果一致，所以此項建議在國內(nèi)落地之前需要進一步通過國內(nèi)臨床實驗論斷單次接種的有效性。

       藥監(jiān)部門接納可能性低

       WHO在葛蘭素史克和默沙東上市兩款HPV**后，曾建議以持續(xù)感染數(shù)據(jù)來替代宮頸癌的癌前病變Ⅱ級（CINⅡ）作為臨床終點。建議的目的在于可以減少HPV**臨床試驗的時間。但是我國藥監(jiān)部門出于安全性和保護力的考慮，堅持以CINⅡ為臨床終點（2價HPV），從而可以切實保證**的保護效果。所以出于對**保護力的考慮，NMPA可能并不會采納此次“一針接種”的建議。

       企業(yè)動力不足

       對于HPV**研發(fā)與生產(chǎn)廠商而言，“一針接種”會使其市場總量的預(yù)估和峰值銷售額預(yù)估低于原先的“三針接種”。并且按照國內(nèi)的審批流程，企業(yè)必須先做出成年組的臨床保護性數(shù)據(jù)（以CINⅡ為臨床終點），然后才有可能通過改變接種方式來獲得審批，但是與此同時，由于提交了新的接種程序，在審查時候會有更多方面的數(shù)據(jù)需要審批，導(dǎo)致整體審批時間會更加漫長，企業(yè)會為此付出更高的時間和成本。“一針接種”對于相關(guān)研發(fā)生產(chǎn)廠商而言是非常不劃算的，自然這些企業(yè)主動推動“一針接種”的動力不足。

       因此雖然“一針接種”對我國實現(xiàn)消除宮頸癌2030年的目標(biāo)具有重要意義，但是站在各方角度，“一針接種”都仍存在一定困難，預(yù)計短期難以推行。

       HPV**市場將如何變化？

       **缺口巨大，接種需求難以滿足

       根據(jù)WHO規(guī)劃，2030年全球90%15歲以下的女性均需接種。而據(jù)2020年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，9-14周歲的女性超過3億人，而當(dāng)下接種率不足10%，所以全球仍至少存在52億劑的**缺口。根據(jù)預(yù)測，全球HPV**市場規(guī)模仍有較大的上升空間，預(yù)計2025年，HPV**市場將超過100億美元，而這一數(shù)字在2030年將達到約160億美元。

       我國人口基數(shù)龐大，9-45周歲適齡女性數(shù)量超過3億人，而2020年我國HPV**供應(yīng)量僅約1500萬劑，遠遠不足以完成90%接種率的目標(biāo)。并且國家衛(wèi)建委已經(jīng)表示，我國將推動試點先行，鼓勵有條件的地區(qū)積極采用多種籌資模式，逐步開展HPV**免費接種，當(dāng)下廣東、江蘇、山東、內(nèi)蒙古等多地均已開展適齡女性免費接種計劃，這對于HPV**的供應(yīng)量以及成本控制均提出了更高的要求。

       當(dāng)前我國接種**的主力群體為9-45周歲的適齡女性，2020年我國當(dāng)年HPV**接種人數(shù)已經(jīng)達到了530萬人，2017至2020年間的接種人數(shù)年復(fù)合增長率也達到了121.8%，累計接種率達到了3.61%。隨著在研本土**的逐步上市，接種需求將會得到更大的釋放，根據(jù)預(yù)測，在2030年當(dāng)年接種人數(shù)將會接近2000萬人。

       我國男性群體目前對于HPV**的接種意愿并不強，但是隨著推廣宣傳以及政策引導(dǎo)，加上**產(chǎn)能上升帶來的接種需求解放，男性**接種市場的潛力并不亞于女性市場。根據(jù)2020年數(shù)據(jù)，我國9-45周歲適齡男性人數(shù)達到了3.44億人，完全接種狀態(tài)下將產(chǎn)生9.8億劑的**需求，并且男性易感的HPV病毒需要更高價的**來保護，所以市場規(guī)模預(yù)期將會更加可觀。根據(jù)預(yù)測，在男性HOV**上市后，在6年內(nèi)，累計接種率將會達到約8.5%，第六年接種人數(shù)也會達到700萬人的規(guī)模。

       國產(chǎn)HPV正在崛起，市場格局或?qū)⒅匦孪磁?/p>

       目前國內(nèi)已上市**中默沙東獨占4價與9價，而在國內(nèi)與國際市場中，默沙東占據(jù)了絕大部分市場份額，據(jù)統(tǒng)計2020年，默沙東占據(jù)了93.3%的全球市場與91%的中國市場。但是我國目前推廣的接種政策更青睞價格低廉且預(yù)防宮頸癌依然有效的二價**，萬泰生物與沃森生物的二價國產(chǎn)**的批簽發(fā)量在迅速增長。國內(nèi)有十余種HPV**正在進行臨床試驗，其中不乏國藥中生十一價、神州細胞十四價以及成大生物十五價等HPV**類型。

       截至2021年12月底，我國在研HPV**產(chǎn)品有18個，進入三期階段的8個**產(chǎn)品有望在5年內(nèi)逐步上市，同時在研國產(chǎn)九價**競爭激烈，9款此類**已有三款在2020年開展三期臨床試驗。隨著國產(chǎn)多價**的上市，我國HPV**市場也將會被改寫，低價且種類繁多的國產(chǎn)**將逐步取代進口品種，并且拉低**市場價格，緩解接種壓力。值得注意的是，HOV**在研管線中僅有5個產(chǎn)品覆蓋了男性群體，其中康樂衛(wèi)士的九價苗是唯一覆蓋男性群體的國產(chǎn)高價HPV**，這意味著男性HPV**市場仍未充分打開，或許對于一些**研發(fā)廠家而言是一個差異化競爭的機會。

       世界上第一款上市的HPV**是默沙東的四價**，于2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，經(jīng)過十余年的發(fā)展，HPV**逐漸產(chǎn)生了九價至十四價的產(chǎn)品，預(yù)防的病毒類型越來越多。而未來HPV**的發(fā)展方向不僅僅是“多價”這一個方向，其接種人群也會不斷擴大，從現(xiàn)在的女性群體逐漸覆蓋男性群體，同時**作用機制也會發(fā)生變化，DNA**以及基于L2蛋白的廣譜**也逐漸成為了目前研究的一大熱點方向。