為肝癌患者帶來更多獲益！靶向聯(lián)合免疫治療發(fā)展勢(shì)頭正猛

       國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)顯示：2020年全球肝癌新發(fā)病例91萬(wàn)，位居十大高發(fā)癌癥第6位，死亡病例卻以83萬(wàn)占據(jù)第3位。在我國(guó)，2020年肝癌新發(fā)41萬(wàn)例，占據(jù)全球的45%，死亡39萬(wàn)例，占全球的47%。中國(guó)是名副其實(shí)的肝癌大國(guó)，社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重。

       為了解我國(guó)肝癌整體防治水平，加強(qiáng)大眾對(duì)這一惡性腫瘤的認(rèn)知，值2022年全國(guó)腫瘤防治宣傳周期間，新浪醫(yī)藥采訪了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科主任邢寶才教授，邢教授就我國(guó)肝癌的發(fā)病情況、早期篩查、早期預(yù)防、早期診斷和早期治療的重要性等進(jìn)行了詳要介紹。

       北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科主任 邢寶才教授

       起病隱匿、進(jìn)展快！多措并舉預(yù)防肝癌

       肝癌是一種發(fā)生于肝 臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩大類。原發(fā)性肝癌是指肝 臟本身病變引起的癌癥，包括肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌。其中，肝細(xì)胞癌占到原發(fā)性肝癌的80%以上。繼發(fā)性肝癌則是由發(fā)生在身體其他臟器的癌癥轉(zhuǎn)移到肝 臟引起的，如胃癌、腸癌、乳腺癌、胰 腺癌轉(zhuǎn)移等。

       關(guān)于肝癌發(fā)病原因，邢寶才教授介紹到，在我國(guó)80%以上的肝癌由乙型及丙型肝炎發(fā)展而來，患者大多遵循肝炎-肝硬化-肝癌的發(fā)展規(guī)律。不過，上世紀(jì)90年代我國(guó)開始給新生兒注射乙肝**，且自2002年開始，政府把乙肝**納入到計(jì)劃免疫；所以，年輕一代中乙肝感染率已經(jīng)明顯下降，肝炎導(dǎo)致的肝癌也會(huì)隨之減少。但其他致病因素仍不容忽視，如：（1）長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的酒精性肝硬化可能發(fā)展為肝癌；（2）食物霉變產(chǎn)生的黃 曲 霉 素、熏臘食品和腌制食物中所含的亞硝胺類物質(zhì)，以及被污染的水源等也與肝癌發(fā)生有關(guān)；（3）肥胖引起的脂肪肝，如不及時(shí)控制治療，也有可能引發(fā)肝癌。

       如何預(yù)防肝癌發(fā)生？邢寶才教授提醒到，肝癌早期一般沒有明顯的臨床癥狀，部分病人會(huì)有食欲差、乏力、消瘦，但癥狀不具備特異性，容易被忽視；當(dāng)癌細(xì)胞不斷生長(zhǎng)膨脹，牽拉到肝被膜，人體才會(huì)有痛感，但此時(shí)多數(shù)已到了中晚期，治療難度大，治療療效差，5年生存率不足20%。因此，對(duì)于肝癌的預(yù)防，首先還是要杜絕其主要致病因素——肝炎，需全程接種乙肝**。對(duì)于有乙肝、丙肝、肝硬化、脂肪肝、肝癌家族史的高危人群，每6個(gè)月要做一次影像學(xué)檢查和AFP（甲胎蛋白）篩查，一旦肝硬化演變成肝癌，可以早期發(fā)現(xiàn)。另外，在日常生活中要注意飲食、飲水衛(wèi)生，少飲酒、少吃熏臘腌制食品等。

       早期患者：切除手術(shù)仍為首選治療方法

       對(duì)于肝癌的治療，邢寶才教授曾提出“有機(jī)結(jié)合腫瘤學(xué)與外科學(xué)，力爭(zhēng)患者最大獲益”的理念。的確，多學(xué)科參與、多種治療方法并存是肝癌治療的最 佳治療模式。肝癌常見治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、TACE（肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)）、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等多種手段。臨床上，需要為不同分期的肝癌患者選擇合理的，個(gè)體化的治療方案，以使肝癌病人的生存獲益最大化。

       邢寶才教授

       就早期肝癌患者而言，手術(shù)切除，消融或肝移植等根治性手段仍是首選，患者可以獲得長(zhǎng)期生存乃至治愈。不過，由于肝 臟移植的篩選標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，加之肝 源緊缺，費(fèi)用高昂，僅有少數(shù)患者能夠進(jìn)行肝移植治療。因此，肝切除術(shù)仍是早期患者的首要治療方法。

       自1888年世界首例肝切除術(shù)成功開展以來，醫(yī)學(xué)界對(duì)肝 臟解剖的認(rèn)知程度不斷加深。同時(shí)，伴隨著血流控制技術(shù)的完善，以及新型斷肝器械的陸續(xù)發(fā)明，肝切除術(shù)已經(jīng)日漸成熟。但不能否認(rèn)的是，由于患者個(gè)體差異及手術(shù)操作問題，肝切除患者死亡率仍在1%左右，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可高達(dá)30-40%。因此，需要高度重視肝切除的圍手術(shù)期管理，降低術(shù)中死亡及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

       對(duì)此，邢寶才教授認(rèn)為，應(yīng)該遵照“術(shù)前對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)的評(píng)價(jià)；術(shù)中給患者以精湛的手術(shù)；術(shù)后對(duì)患者以精細(xì)的觀察與治療”的標(biāo)準(zhǔn)來執(zhí)行。具體來看，術(shù)前首先要通過影像學(xué)手段明確病灶的大小和位置，對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期，同時(shí)精準(zhǔn)評(píng)估患者的體能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、心理狀況、基礎(chǔ)肝病狀況、肝 臟儲(chǔ)備功能、剩余肝 臟體積等，以及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，判斷患者能否進(jìn)行手術(shù)。此外，術(shù)前對(duì)于不可切除肝癌要進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，使部分患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，對(duì)于乙肝患者要進(jìn)行抗病毒保肝治療，提高手術(shù)安全性。

       關(guān)于肝切除術(shù)實(shí)施過程中的注意事項(xiàng)，邢寶才教授認(rèn)為，首先要完整切除腫瘤，確保切緣無(wú)殘留；其次要最大化地保留足夠體積且有功能的肝組織；同時(shí)，還要力爭(zhēng)減少術(shù)中出血，縮短手術(shù)時(shí)間，降低手術(shù)死亡率，減少術(shù)后并發(fā)癥。術(shù)中可根據(jù)患者的具體情況選擇腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人手術(shù)或開放手術(shù)等。

       術(shù)后則需要做好早期監(jiān)護(hù)，出現(xiàn)肝功能指標(biāo)過高、凝血功能障礙、腹水等并發(fā)癥要及時(shí)處理。此外還要做好疼痛管理，合理早期拔出引流管，做好患者心理輔導(dǎo)和咨詢，加強(qiáng)術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持治療，使患者平穩(wěn)渡過手術(shù)，早日康復(fù)。

       中晚期患者：靶向+免疫聯(lián)合治療未來可期

       雖然手術(shù)切除仍是肝癌根治和獲得長(zhǎng)期生存的重要手段，但我國(guó)約80%的患者初診已屬不可切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期階段，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)此，可以采用其他相關(guān)的治療方式，如化療、介入治療、消融治療、靶向治療、免疫治療等，為晚期患者爭(zhēng)取根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，這對(duì)改善其預(yù)后意義重大。

       尤其是靶向治療、免疫治療的迅速發(fā)展，顯著提高了肝癌的治療效果，延長(zhǎng)了晚期患者的生存期，更實(shí)現(xiàn)了不可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療，為中晚期肝癌患者帶來了更多獲益。

       關(guān)于靶向治療，2007年索拉非尼的獲批堪為肝癌領(lǐng)域的里程碑式事件。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，通過靶向腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成。數(shù)據(jù)顯示，索拉非尼能夠使超過40%的患者維持病情穩(wěn)定狀態(tài)，延長(zhǎng)生存期。該藥分別在東西方開展的ORIENTAL和SHARP試驗(yàn)都取得了成功，晚期肝癌患者的OS得到大幅度延長(zhǎng)，奠定了索拉非尼在晚期肝癌治療中長(zhǎng)達(dá)十余年的一線治療地位。

       而索拉非尼的上市，也正式開啟了我國(guó)肝癌系統(tǒng)治療的時(shí)代。

       不過，對(duì)于索拉非尼治療進(jìn)展的患者，既往臨床上一直沒有更好的應(yīng)對(duì)辦法。直到2017年，首 個(gè)肝癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物瑞戈非尼獲批，才為這部分患者提供了新的選擇，也帶來了新的希望。瑞戈非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，通過抑制多種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)激酶，發(fā)揮抗血管生成、抗腫瘤增殖、抗腫瘤轉(zhuǎn)移和抗免疫抑制的多重抗腫瘤作用。

       RESORCE研究探索性分析顯示，與索拉非尼治療后使用安慰劑組相比（中位總生存期19.2個(gè)月），索拉非尼治療后序貫使用瑞戈非尼治療組患者中位總生存期延長(zhǎng)至26.0個(gè)月，這意味著索拉非尼后序貫瑞戈非尼能夠給肝癌患者帶來更長(zhǎng)的生存獲益。

       此外，有研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼作為標(biāo)準(zhǔn)二線靶向治療藥物，其獨(dú)特的多靶點(diǎn)和全面的抗腫瘤作用可以有效解決一線治療出現(xiàn)的耐藥困局，并且在聯(lián)合局部治療以及聯(lián)合免疫治療方面都能取得很好的增效作用?；诖?，索拉非尼和瑞戈非尼被國(guó)家衛(wèi)健委最新發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》作為一線和二線治療的推薦藥物。

       如今瑞戈非尼和索拉非尼都已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保并大幅降價(jià)，極大減輕了中國(guó)肝癌患者的治療負(fù)擔(dān)。

       另一方面，近年來免疫治療也發(fā)展迅猛。2017年以后，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的新型免疫治療成為晚期肝癌領(lǐng)域的又一重大突破，肝癌治療手段愈加豐富。不過，任何單一的治療方法都有局限性，為進(jìn)一步提高肝癌治療效果，醫(yī)學(xué)界開始了對(duì)聯(lián)合治療的探索——靶向治療+免疫治療。

       靶免聯(lián)合的快速發(fā)展，為不可切除肝癌系統(tǒng)治療帶來了巨大變革，患者ORR從過去索拉非尼的ORR3-4%提高到30-40%。邢寶才教授介紹，“經(jīng)過靶免治療以后，1/3的人腫瘤明顯縮小，大概會(huì)有30%左右的人原來不可切除，經(jīng)過這種治療可以轉(zhuǎn)化為可切除。”

       不得不說，靶向治療和免疫治療的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，使肝癌治療邁上了新臺(tái)階。同時(shí)，肝癌外科手術(shù)以及各種局部治療技術(shù)也在不斷發(fā)展，與系統(tǒng)治療聯(lián)合，形成了完整、立體、貫穿全程的肝癌綜合治療模式，患者生存時(shí)間得以延長(zhǎng)，生活質(zhì)量也得到明顯改善。