以CAR-T療法為代表 細胞與基因治療已成燎原之勢

       CAR-T療法是細胞與基因療法（CGT）中的典型代表，也是目前最成熟的細胞療法，在淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治理效果。截止到3月底，全球已經(jīng)上市或者BLA（Biologics License Application）的CAR-T藥物有7種（Yescarta和奕凱達算一款），但是CAR-T療法只是CGT的一種，筆者來為大家梳理一下可能引導(dǎo)下一代治療技術(shù)的CGT。

       CGT是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞，再通過外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，改變細胞原有基因表達與治療疾病的方法。主要分為細胞治療、基因治療兩種。CGT產(chǎn)品的主要形式包括基因治療載體、溶瘤病毒產(chǎn)品、細胞產(chǎn)品（如CAR-T、NK細胞）等。細胞治療主要涉及體外治療，將病患的細胞在體外進行一定的修飾后再回輸回患者體內(nèi)，從而達到治療的效果，典型代表就是CAR-T療法。

       圖1 細胞治療過程

       基因治療主要涉及體內(nèi)治療，將外源基因?qū)氲交颊唧w內(nèi)的靶細胞內(nèi)，然后在基因?qū)用嬷委熣{(diào)控蛋白的表達，從而達到治療疾病的目的。體內(nèi)治療主要借助非病毒或病毒載體將功能基因轉(zhuǎn)入宿主細胞，常用的非病毒載體包括聚合物膠束、脂質(zhì)顆粒、質(zhì)粒等，常用的病毒載體包括腺病毒、腺相關(guān)病毒（AAV）、逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒等。

       圖2 體內(nèi)、外基因治療過程

       01國內(nèi)外多種CGT藥物上市CGT的發(fā)展與分子生物學(xué)、基因組學(xué)等基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展密切相關(guān)。可以追溯到1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)提出和1972年首次提出基因治療的概念，隨后CGT行業(yè)不斷發(fā)展。2003年，全球首 個基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液（今又生）在中國獲批，后續(xù)多個CGT產(chǎn)品陸續(xù)獲批。目前FDA除了已經(jīng)批準的6個CAR-T藥物還批準了2個病毒載體療法（Zolgenmsa和Luxturna）和1個溶瘤病毒療法(Imlygic)，中國也有兩種CAR-T藥物獲批。

       表1 全球已上市或BLA階段的CGT藥物

       02 在研管線豐富，未來CGT市場可期

       圖3 全球各國的CGT在研管線數(shù)量（圖左）和在研管線各治療領(lǐng)域占比（圖右）

       受益于技術(shù)、政策、資本等方面的利好，與CGT相關(guān)的研究開發(fā)正在如火如荼地進行，全球大約有1300多個細胞與基因治療項目處于臨床階段，按照地區(qū)來看，美國是CGT管線數(shù)量最多的國家，有超過600多項，其次是中國，累計超過300項。治療領(lǐng)域廣泛，主要以癌癥領(lǐng)域為主，占比超過了60%。從臨床分期來看，全球39.5%的臨床處于I期，28%處于臨床I-II期，25%處于臨床II-III期，6%處于臨床III期。從臨床管線來看，多數(shù)CGT項目尚處于臨床早期，隨著臨床管線的推進，CGT產(chǎn)品可能會呈現(xiàn)加速上市的態(tài)勢。

       表2 中國目前處于臨床3期的CGT在研管線

       自2017年獲批以來，Yescarta與Kymriah的銷售額節(jié)節(jié)攀升，2020年兩款產(chǎn)品分別實現(xiàn)銷售額5.63億美元與4.74億美元。2017-2020年復(fù)合年均增長率分別為332%與329%。高速放量使得更多CGT產(chǎn)品未來擁有成為重磅藥物的潛力，也有望帶動CGT研發(fā)的“掘金熱”。

       2021年可謂是國內(nèi)CAR-T細胞療法的元年，去年6月批準了復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液（奕凱達），9月批準藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品瑞基侖賽注射液（倍諾達）。這兩款藥物的上市為國內(nèi)晚期血液腫瘤患者提供了全新的治療手段。

       奕凱達是一種自體免疫細胞注射劑，由攜帶CD19 CAR基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體進行基因修飾的自體靶向人CD19嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）制備，是中國首 個獲批的CAR-T藥物。它是復(fù)星凱特引進美國Kite（吉利德科學(xué)旗下公司，全球首 個獲批治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品）的Yescarta后，進行技術(shù)轉(zhuǎn)移并獲授權(quán)在中國進行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。奕凱達獲批是基于復(fù)星凱特在中國開展的一項單臂、開放性、多中心橋接臨床試驗結(jié)果，在難治性侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤中國患者中驗證了其有效性和安全性。

       倍諾達是國內(nèi)第2款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，也是國內(nèi)首 個獲批的1類CAR-T、全球第6款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。瑞基侖賽注射液是在美國Juno公司JCAR017的基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。2022年4月3日CDE已授予倍諾達用于治療套細胞淋巴瘤的突破性治療藥物認定。

       03 CGT治療行業(yè)政策

       2021年6月復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液率先獲批，成為中國首 款上市的CAR-T產(chǎn)品。在此之前，CGT療法一度因為對其安全性的質(zhì)疑而受挫，但從國家政策層面來看，經(jīng)過十余年的鼓勵與規(guī)范化政策指導(dǎo)，中國CGT治療領(lǐng)域經(jīng)歷了三個發(fā)展階段，目前已經(jīng)進入規(guī)范化發(fā)展階段。我們來梳理一下這三個階段。

       ?自由發(fā)展階段（1993-2015年）

       2009年，衛(wèi)生部頒布《允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，將自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術(shù)歸入第三類醫(yī)療技術(shù)目錄。

       2015年，《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》提出對于干細胞治療臨床研究申報要求和規(guī)范，干細胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理。同年國務(wù)院取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準入的非行政許可審批，簡政放權(quán)，醫(yī)療技術(shù)的行政管理從審批制轉(zhuǎn)為備案制，減少了各種繁瑣的審批手續(xù)造成的時間和精力成本。

       ? 調(diào)整階段（2016年）

       2016年4月的“魏則西事件”敲響了CGT療法安全性的警鐘，國家衛(wèi)計委立即暫停了所有未經(jīng)批準的第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用，明確要求所有免疫治療技術(shù)僅可用于臨床研究。

       2016年《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》提出發(fā)展先進高效生物技術(shù)，開展重大**、抗體研制、免疫治療、基因治療、細胞治療、干細胞與再生醫(yī)藥、人體微生物組解析及調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)研究。

       ? 規(guī)范化發(fā)展階段（2016年-至今）

       2017年，國家藥監(jiān)局頒布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，提出細胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究階段的安全、有效、質(zhì)量可控的一般技術(shù)要求。

       2019年，CDE就《基因治療產(chǎn)品和免疫細胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見，對基因治療和免疫細胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究及生產(chǎn)過程做出指導(dǎo)。

       2021年，《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對細胞免疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的技術(shù)問題提出建議和推薦，規(guī)范產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法。

       04 總結(jié)

       總之，CGT治療是繼小分子、大分子之后又一重磅藥物，具有單次治療的療效持久、靶點多、可以覆蓋難治疾病的優(yōu)勢，同時CGT技術(shù)以基因治療載體為核心，工藝開發(fā)和質(zhì)控難度大，與基因等基礎(chǔ)研究聯(lián)系緊密。《中華人民共和國國民經(jīng)濟和發(fā)展的第十四個五年（2021-2025）規(guī)劃和2035年遠景目標綱要》提出攻關(guān)科技前沿領(lǐng)域，基因與生物技術(shù)，基因組學(xué)研究應(yīng)用，遺傳細胞和遺傳育種、合成生物、生物藥等技術(shù)創(chuàng)新，**、體外診斷、抗體藥物等研發(fā)，CGT相關(guān)領(lǐng)域在國內(nèi)具有很好的發(fā)展前景。