前不久，諾華宣布其研發(fā)的靶向**配體療法Pluvicto（lutetiumLu177vipivotidetetraxetan，177Lu-PSMA-617）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療PSMA陽性，且經(jīng)過紫杉烷類化療和雄激素受體信號通路抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。這也是首 款FDA批準(zhǔn)用于治療這類mCRPC患者的靶向**配體靶向療法。
“萬物皆可偶聯(lián)”！在偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，除了目前我們大家所熟知的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）之外，還有眾多成員，其中便包括Pluvicto所在的偶聯(lián)新賽道——**核素偶聯(lián)藥物（RDC）。
RDC是什么？
相信大家對于腫瘤**治療（俗稱：放療）并不陌生，它對腫瘤具有強大的殺傷作用，但是不可忽視的安全性問題也限制了其臨床的應(yīng)用。
而**同位素（核素）藥物的誕生為用好放療這把“雙刃劍”帶來新的可能。在討論核素藥優(yōu)勢之前，我們先了解“**免疫治療”的概念。**免疫治療（RIT）是以單克隆抗體為載體，以**核素為彈頭，通過抗體特異性結(jié)合抗原表達陽性的腫瘤細胞，將產(chǎn)生高能射線的**核素靶向到腫瘤細胞，并與腫瘤細胞特異性結(jié)合，實現(xiàn)對腫瘤的近距離內(nèi)照射治療，也稱靶向**核素治療。
有了單抗作為“引路人”，核素標(biāo)記的藥物在腫瘤病變部位濃聚，到達腫瘤這一特殊戰(zhàn)場后，兩者合作“火力交叉”共同對抗腫瘤細胞，從而達到治療的目的。
核素偶聯(lián)藥物（RDC）屬于核素藥物的一種，主要由靶向配體（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和核素（Radioisotope）構(gòu)成。
與ADC藥物相似，利用抗體或小分子介導(dǎo)特異性靶向作用，將細胞**分子或成像分子如**核素遞送至靶位置，從而將**同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準(zhǔn)治療的同時降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來的**射線所產(chǎn)生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。
與ADC藥物不同，RDC載荷是**核素，既可用于診斷也能實現(xiàn)治療功能。在組成上，RDC也略有差異，需要添加螯合毒素的特定官能團結(jié)構(gòu)（Chelator）。當(dāng)前常用的配體包括小分子（如PSMA-617）、抗體等，**同位素包括作為示蹤劑的68Ga、64Cu，以及用于治療的177Lu，213Bi等。
打破魔咒，最難靶點PSMA開發(fā)成功
RDC雖然不似ADC藥物那樣火熱，但已經(jīng)有不少新藥開發(fā)成功案例。其中，LUTATHERA是FDA批準(zhǔn)的第一個治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的**藥物，2019年銷售額4.41億美元，同比增長167%。該產(chǎn)品已經(jīng)于2020年7月在國內(nèi)提交臨床申請。
另一款獲FDA批準(zhǔn)的RDC藥物是加州大學(xué)開發(fā)的GALLIUMGA68PSMA-11，這是第一個用于前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性病灶PET成像的藥物，適用于疑似前列腺癌轉(zhuǎn)移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌復(fù)發(fā)的患者。
從靶點上看，目前在研的RDC藥物以靶向PSMA的項目居多。PSMA是前列腺癌中的重要分子靶標(biāo)，在近20年來得到了廣泛的研究。在診斷層面上，PSMAPET-CT已經(jīng)展現(xiàn)了自己的優(yōu)越之處，能夠更準(zhǔn)確的檢測出轉(zhuǎn)移灶，從而改變患者的治療方案。
但過去一段時間里，基于PSMA靶點的藥物發(fā)展并不順利。例如，APVO414由于免疫原性而被終止研發(fā)、AMG160療效有限、P-PSMA-101因為安全性問題曾一度被叫停……直到Pluvicto的出現(xiàn)第一次打破了PSMA的失敗魔咒。
Pluvicto此次獲批是基于其臨床3期試驗VISION的積極結(jié)果：在二線PSMA陽性的mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）患者中，617+最 佳標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）對比SOC，中位OS達到了15.3個月vs11.3個月，將患者的死亡風(fēng)險降低了38%；rPFS（放射影像學(xué)無進展生存期）更是達到了8.7個月vs3.4個月；并且617+SOC組的PR/CR達到了29.8%，SOC組僅有1.7%的PR。
目前在mCRPC的治療中，臨床表現(xiàn)最好的方案是PARP抑制劑奧拉帕利。2020年5月奧拉帕利獲批二線mCRPC適應(yīng)癥時，使用的PROfound研究數(shù)據(jù)顯示，奧拉帕利單藥，對比恩雜魯胺，或阿比特龍+潑尼松，在A組BRCA1/2或ATM突變患者中，實現(xiàn)了19.1個月vs14.7個月的OS和7.4個月vs3.6個月的mPFS。
對比以上數(shù)據(jù)可以看出，Pluvicto目前披露的療效數(shù)據(jù)在mPFS上比奧拉帕利略勝一籌，OS不相上下；安全性數(shù)據(jù)基本沒差別，甚至不良反應(yīng)發(fā)生率略低。
群雄逐鹿，RDC或成未來黃金賽道
隨著在研產(chǎn)品的陸續(xù)獲批上市，RDC藥物市場近年來迎來了新的增量。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已有多款在研產(chǎn)品已經(jīng)處于關(guān)鍵臨床階段。
例如：海外POINTBiopharma公司研發(fā)的另一款用于mCRPC的靶向放射配體療法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）當(dāng)前處于3期臨床試驗階段，該療法采用的PSMA配體與Pluvicto不同。此前的臨床試驗表明該藥物對正常組織的輻射劑量處于安全范圍內(nèi)，對紅髓的輻射低有望用于聯(lián)合治療。
拜耳研發(fā)的227Th-PelgifatamabCorixetan靶向PSMA，用于治療mCRPC，當(dāng)前正處于1期臨床研究階段。與諾華和POINTBiopharma采用177Lu產(chǎn)生β粒子不同，拜耳采用的227Th產(chǎn)生α粒子能夠在更短的作用距離中對腫瘤產(chǎn)生更強的殺傷作用。此外，拜耳于2021年6月收購了NoriaTherapeutics和PSMATherapeutics，獲得其研發(fā)的靶向PSMA的225Ac**療法，處于臨床前研究階段。
遠大醫(yī)藥是國內(nèi)RDC龍頭公司，較早開始布局RDC產(chǎn)品管線。在產(chǎn)品管線上，遠大醫(yī)藥引進了Telix研發(fā)的多款RDC藥物，包括用于診斷的TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx和用于治療的TLX591、TLX250、TLX101在大中華區(qū)（包括中國香港、中國澳門、中國臺灣）的獨家商業(yè)化權(quán)益。
其中用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx已在美國和澳洲獲批上市，并在巴西獲得特別授權(quán)，準(zhǔn)許正式獲批前銷售；用于診斷透明細胞腎細胞癌的TLX250-CDx已獲FDA批準(zhǔn)突破性療法并于澳洲完成1期臨床研究首例患者給藥；用于治療膠質(zhì)母細胞瘤的TLX101已獲FDA孤兒藥資質(zhì)認定；用于治療前列腺癌的TLX591已于澳洲獲批開展3期臨床研究。另外，多款RDC藥物在中國的注冊工作也在積極的推進中，其中TLX591-CDx預(yù)計將于2022年第一季度向NMPA遞交臨床研究申請(IND)。
在2021年12月27日，遠大醫(yī)藥還與德國ITMIsotopeTechnologiesMunichSE公司達成了產(chǎn)品戰(zhàn)略合作，支付不超過5.2億歐元的授權(quán)簽約費及里程碑款項以獲得ITM公司開發(fā)的用于診斷胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的TOCscan®（68Ga-Edotreotide），用于治療胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的ITM-11（n.c.a.177Lu-Edotreotide）以及用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的ITM-41（n.c.a.177Lu-Zoledronate）在內(nèi)的3款RDC產(chǎn)品在大中華區(qū)（中國大陸、中國香港、中國澳門、中國臺灣）的獨家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，進一步擴充了公司的RDC產(chǎn)品管線。
結(jié)語
全球獲批的**核素偶聯(lián)藥物極少，而且處于臨床研究的項目也較為稀缺。隨著國際制藥巨頭的加入和各大資本逐漸布局，RDC藥物有望成為高速發(fā)展的新興賽道。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
