研發(fā)人必讀：創(chuàng)新藥研發(fā)全流程梳理

       創(chuàng)新藥

       創(chuàng)新藥物是指具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物。相對(duì)于仿制藥，創(chuàng)新藥強(qiáng)調(diào)化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎或新的治療用途，在以前的研究文獻(xiàn)或?qū)＠校匆妶?bào)道過。隨著我國知識(shí)產(chǎn)權(quán)現(xiàn)狀的逐步改善，創(chuàng)新藥物的研究將給企業(yè)帶來高額的收益，但是在獲得高額收益的同時(shí)也必須承擔(dān)相應(yīng)程度的風(fēng)險(xiǎn)。

       從新藥立項(xiàng)到到最終上市，需要8-10年的時(shí)間，新藥藥學(xué)研究經(jīng)歷了一個(gè)從發(fā)現(xiàn)到認(rèn)知再到確認(rèn)的過程，在這個(gè)過程中安全性和有效性始終是篩選和淘汰候選藥物的“絕 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)”。

       一個(gè)創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市除了要有強(qiáng)大的資金、技術(shù)支持外還需要花費(fèi)大量的時(shí)間，在這期間如果任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問題，那么所有的努力都可能付之東流，所以很多公司承擔(dān)不起這樣的風(fēng)險(xiǎn)而更傾向于做仿制藥。

       那么創(chuàng)新藥研發(fā)到底是怎樣的一個(gè)研發(fā)流程呢？下面我們來看個(gè)大致的研發(fā)流程示意圖。

       創(chuàng)新藥研發(fā)流程示意圖

       看完上面的研發(fā)流程示意圖相信大家已經(jīng)對(duì)新藥研發(fā)的流程有了大體的了解，下面我們來深度剖析每個(gè)流程。

       01

       藥物發(fā)現(xiàn)及前期研究

       藥物的發(fā)現(xiàn)前研究換句話來說可能要更好理解一點(diǎn)，那就是藥物發(fā)現(xiàn)的主要途徑有哪些？其實(shí)是有九個(gè)途徑，在這里我們只做簡單陳述，不做過多的探討。

       新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑如下：

       隨機(jī)發(fā)現(xiàn)（偶然發(fā)現(xiàn)），比如：青霉素、普萘洛爾；

       從天然化合物的活性成分中獲得，比如：青蒿素、紫杉醇；

       以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)；

       以體內(nèi)內(nèi)源型活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物；

       從藥物代謝產(chǎn)物中尋找；

       從藥物合成中間體中發(fā)現(xiàn)，（中間體與目標(biāo)化合物存在結(jié)構(gòu)上的相似性，經(jīng)過篩選也可以成為先導(dǎo)化合物）；

       老藥新用：許多藥物在臨床應(yīng)用過程中表現(xiàn)出對(duì)某些疾病的非預(yù)期性作用，從而發(fā)現(xiàn)了新的適應(yīng)癥；

       組合化學(xué)和高通量篩選；

       基于生物大分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)而得。

       在這里有一點(diǎn)我們必須要清楚：可以先發(fā)現(xiàn)藥物然后再確定藥物的作用靶標(biāo)，也可以先確定藥物的作用靶標(biāo)，再找到一個(gè)對(duì)該靶標(biāo)有作用的化合物。這個(gè)化合物可以是天然產(chǎn)物，也可以是根據(jù)靶標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)來通過計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)之后合成，還可以是根據(jù)以前其他項(xiàng)目的研究發(fā)現(xiàn)或文獻(xiàn)報(bào)道。當(dāng)藥物和藥物的作用靶標(biāo)確定之后我們就來到了臨床前研究。

       02

       臨床前研究

       新藥開發(fā)第一階段的目標(biāo)就是要完成臨床前的毒理學(xué)研究，這就需要研發(fā)工作者以最快的速度提供第一批原料藥。在這時(shí)候我們應(yīng)該注意：假如原料藥是合成的小分子或者生物大分子，那么原料藥合成的工藝路線不是一步到位的，在最前期只要原料藥的藥化路線能滿足毒理批量的要求工藝研發(fā)部門就可以采用。隨著項(xiàng)目的推進(jìn)，工藝研發(fā)部門會(huì)設(shè)計(jì)出一個(gè)更加完 美的合成路線來滿足Ⅰ-Ⅲ期臨床用藥和商業(yè)化的需求。

       同理，制劑部門首先也會(huì)以最簡單的給藥形式完成毒理研究，然后不斷優(yōu)化處方工藝設(shè)計(jì)，盡快地將項(xiàng)目推向臨床Ⅰ期。（在這期間需要做大量的制劑和分析實(shí)驗(yàn)，來篩選出合理的處方、工藝，這個(gè)研究過程具有不確定性并且是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程）于此期間還需要進(jìn)行藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性藥理、毒理研究。

       前面的這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個(gè)實(shí)驗(yàn)是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系而不是嚴(yán)格地按照上面的順序來的。當(dāng)上面的工作完成之后就到了臨床研究。

       03

       新藥臨床研究申請(qǐng)（IND）

       當(dāng)一個(gè)藥物通過了臨床前實(shí)驗(yàn)后，企業(yè)需要向藥監(jiān)局部門（C）FDA提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），以便可以將藥物應(yīng)用于人體實(shí)驗(yàn)。新藥臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)（IND）其實(shí)是一個(gè)非常繁瑣的過程，需要做大量的準(zhǔn)備工作，下面我們根據(jù)老師們的申報(bào)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出了以下流程，供大家了解。

       新藥臨床實(shí)驗(yàn)（IND）的申報(bào)流程：

       1 藥物開發(fā)

       從藥物發(fā)現(xiàn)和篩選開始，研發(fā)工作者開展了一系列的合成工藝、制劑工藝、質(zhì)量研究等前期工作，并且還需要開展一系列的初步證明后，方可申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。

       2 Pre-IND會(huì)議

       向FDA申報(bào)IND，首先，企業(yè)需要有在美辦事處或者尋找合適的美國代理人，負(fù)責(zé)與FDA的溝通聯(lián)絡(luò)。FDA建立了多種有效地和企業(yè)溝通的機(jī)制，比如各種與企業(yè)的正式會(huì)議，如Pre-IND會(huì)議、二期臨床結(jié)束后的會(huì)議，主要是對(duì)于藥物開發(fā)方面的建議、闡述清楚FDA的要求，減少走彎路、走錯(cuò)路的可能性，提高申報(bào)成功率。

       在申報(bào)IND之前，企業(yè)要準(zhǔn)備一個(gè)Pre-IND，預(yù)先告知FDA藥物的基本信息、初步研究計(jì)劃等，通常包括藥物的研究現(xiàn)狀、初步的研究計(jì)劃、臨床前毒理藥理、CMC、臨床試驗(yàn)方案大綱的綜述資料。最重要的內(nèi)容是企業(yè)擬在Pre-IND會(huì)議上與FDA討論的問題。準(zhǔn)備問什么樣的問題其實(shí)才是整個(gè)Pre-IND階段的最重要的一項(xiàng)工作。

       一般說來，企業(yè)需在計(jì)劃和FDA開會(huì)前 60 天左右，向 FDA 提出會(huì)議申請(qǐng)。FDA 在收到會(huì)議申請(qǐng)后，一般在14天左右的時(shí)候安排會(huì)議。Pre-IND簡報(bào)資料一般在會(huì)議前 4 周左右遞交）。FDA 通常會(huì)回復(fù)對(duì)擬討論問題的初步意見，企業(yè)可以了解到 FDA 對(duì)問題的初步看法，一般情況下企業(yè)通常只有一次與FDA開Pre-IND的機(jī)會(huì)，此會(huì)議的重要程度可想而知。

       如何基于藥品的研發(fā)現(xiàn)狀和開發(fā)計(jì)劃正確地提問，如何與FDA開展有力的商談，和怎樣可以最 大限度地為企業(yè)爭(zhēng)取利益，獲得有價(jià)值的FDA指導(dǎo)意見，這是考驗(yàn)注冊(cè)團(tuán)隊(duì)專業(yè)性的重要標(biāo)準(zhǔn)。一般在Pre-IND結(jié)束后數(shù)個(gè)工作日，F(xiàn)DA 會(huì)提供正式的Pre-IND會(huì)議紀(jì)要，記錄和申報(bào)者對(duì)于問題的探討結(jié)果和意見。申報(bào)者也可以在會(huì)后提供自己的會(huì)議記錄給FDA，表達(dá)一下自己對(duì)討論情況的理解，避免雙方在理解上出現(xiàn)誤差，產(chǎn)生不必要的麻煩。

       3 IND申報(bào)文件包

       根據(jù)Pre-IND會(huì)議與FDA的討論結(jié)果，申報(bào)者進(jìn)行IND申報(bào)文件包的編寫。

       4 IND審評(píng)

       審評(píng)工作從FDA收到IND申報(bào)文件包開始，F(xiàn)DA應(yīng)在30天內(nèi)完成審評(píng)。審評(píng)結(jié)果一般包括三種情況：允許開始臨床、部分臨床限制以及臨床限制。

 04 

臨床研究

       創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)是什么呢？其實(shí)，創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期，其目的是在質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，逐步確認(rèn)并驗(yàn)證新藥的安全性和有效性。下面我們來主要講講，新藥臨床實(shí)驗(yàn)是要做些什么。

       1 I期臨床試驗(yàn)

       I期臨床試驗(yàn)是藥物首次應(yīng)用于人體的研究，其的主要目的是研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供數(shù)據(jù)支持，以便進(jìn)行下一步的試驗(yàn)研究。

       受試對(duì)象一般為健康志愿者，在特殊情況下也可能選擇病人作為受試對(duì)象。一般受試?yán)龜?shù)為20-30例。

       2 II期臨床試驗(yàn)

       本期臨床研究重點(diǎn)在于藥物的安全性和有效性?？梢詰?yīng)用安慰劑作為對(duì)照藥物對(duì)新藥的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，在此過程中疾病的發(fā)生發(fā)展過程對(duì)藥物療效的影響進(jìn)行研究；確定III期臨床試驗(yàn)的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。

       本期實(shí)驗(yàn)的受試對(duì)象為病人，受試?yán)龜?shù)為≥100。

       3 III期臨床試驗(yàn)

       本期實(shí)驗(yàn)增加了患者接觸試驗(yàn)藥物的機(jī)會(huì)。一方面要增加受試者的人數(shù)，另一方面需要增加受試者用藥的時(shí)間；對(duì)不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案，進(jìn)一步驗(yàn)證藥品的有效性和安全性。

       本期實(shí)驗(yàn)的受試對(duì)象為病人，受試?yán)龜?shù)為≥300。

       藥物進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)后，生產(chǎn)中用到的所有物料，原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝基本已經(jīng)完全確定，一般情況下不會(huì)再更改。若其與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如劑型、處方、工藝、規(guī)格等發(fā)生了改變，這是可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量特性的重大變更，應(yīng)說明具體變更內(nèi)容、變更原因，并注意評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，視風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)變更前后樣品開展適當(dāng)?shù)捏w外體內(nèi)橋接研究。

       4 IV期臨床試驗(yàn)

       Ⅳ期臨床試驗(yàn)是在新藥上市后的實(shí)際應(yīng)用過程中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在更廣泛、更長期的實(shí)際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)?？刹捎枚嘈问降呐R床應(yīng)用和研究。

       Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)在多家醫(yī)院進(jìn)行，觀察例數(shù)通常不少于2000例。

       本期試驗(yàn)應(yīng)注意考察不良反應(yīng)、禁忌癥、長期療效和使用時(shí)的注意事項(xiàng)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能有的遠(yuǎn)期副作用，并評(píng)估遠(yuǎn)期療效。此外，還應(yīng)進(jìn)一步考察對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)與生活質(zhì)量的影響。

       05

       新藥申請(qǐng)

       創(chuàng)新藥物完成臨床前三期的研究后，研究人員分析所有資料和數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性得到了證明，企業(yè)就可以向藥監(jiān)部門（C）FDA提交新藥申請(qǐng)。

       06

       上市銷售

       新藥批準(zhǔn)上市不是研究的結(jié)束，只是另一個(gè)開始，上面已經(jīng)說過藥物上市之后的研究是屬于臨床Ⅳ期的研究，這一階段需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行檢測(cè)，藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的檢測(cè)結(jié)果來修改藥物使用說明書。

       這一階段還需要研究藥物的配伍使用情況、藥物使用禁忌。若批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，此藥物還會(huì)面臨可能被下架的風(fēng)險(xiǎn)。在此期間新藥持有企業(yè)還必須定期向呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。

       07

       小結(jié)

       總之，新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入，同時(shí)也是個(gè)高回報(bào)的行業(yè)。新藥研發(fā)周期長，需要多學(xué)科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。

       我國近年來高度重視醫(yī)藥創(chuàng)新，《國家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略綱要》 、《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》 、《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》等規(guī)劃指南均提出有關(guān)創(chuàng)新藥發(fā)展的目標(biāo)，并且設(shè)立了專項(xiàng)基金以推動(dòng)新藥研發(fā)。自2015年以來，創(chuàng)新藥物的政策環(huán)境不斷優(yōu)化，創(chuàng)新活力不斷釋放。在這種背景下，對(duì)企業(yè)投資策劃和監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)創(chuàng)新都具有重要意義。

       最后，祝愿我國的新藥研發(fā)行業(yè)，像偉大的中華民族一樣，迅速崛起、蓬勃發(fā)展。

       參考資料：

       [1]王建英. 美國藥品申報(bào)與法規(guī)管理[M]. 中國醫(yī)藥科技出版社, 2005.

       [2]周霞, 金鑫, 陳劍,等. 探究我國化學(xué)新藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)流程[J]. 中國處方藥, 2021, 19(10):3.

       [3]何翔, 孫巍. 新藥研發(fā)及藥品注冊(cè)流程分析[J]. 民營科技, 2010(7):1.