口服一天止癢 兩周皮損清除——艾伯維烏帕替尼緩釋片在華獲批 緩解特應(yīng)性皮炎患者的社交障礙

       基于同一個(gè)全球3期注冊(cè)研究，烏帕替尼緩釋片在國(guó)內(nèi)獲得優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)。

       說(shuō)起“AD”，人們往往想起的是阿爾茨海默病，但其實(shí)“AD”還代表著另一種同樣讓患者飽受折磨的疾病——特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis）。

       “瘙癢難忍夜不能寐，恨不得拿刀子在自己身上劃兩刀，因抓撓出現(xiàn)多處皮損，大夏天也把自己裹的緊實(shí)，不敢出去見(jiàn)人……”，作為皮膚頑疾，AD常常讓患者痛不欲生。這其中，反復(fù)發(fā)作的劇烈瘙癢和皮損更是導(dǎo)致患者社交障礙的“元兇”。

       長(zhǎng)期以來(lái)，為了給AD患者帶來(lái)更好、更安全、更便捷的治療選擇，全球醫(yī)學(xué)界一直在不斷攻關(guān)科研難題。

       在2022年開(kāi)年，我國(guó)AD患者就迎來(lái)了一個(gè)重磅好消息：

       截圖來(lái)源：NMPA官網(wǎng)

       日前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，由全球生物制藥企業(yè)艾伯維研發(fā)的烏帕替尼緩釋片（upadacitinib）（商品名：瑞福®，Rinvoq）正式獲批，用于治療對(duì)其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的成人和12歲及以上青少年的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎患者。

       作為一種選擇性JAK1抑制劑1，烏帕替尼每日口服一次，可有效快速止癢、高效清除皮損。烏帕替尼的到來(lái)，標(biāo)志著我國(guó)特應(yīng)性皮炎從此邁入口服靶向治療的新時(shí)代。

       北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)第十三屆主任委員張建中教授表示：“特應(yīng)性皮炎會(huì)嚴(yán)重影響患者的日常生活，降低患者生活品質(zhì)，現(xiàn)有系統(tǒng)治療藥物在療效上仍有不盡如人意之處。作為治療中重度特應(yīng)性皮炎的口服JAK抑制劑，烏帕替尼緩釋片的上市，為特應(yīng)性皮炎患者的治療提供了更多選擇。”

       1天止瘙癢、2周皮損清除，16周皮損完全清除，烏帕替尼全球3期臨床數(shù)據(jù)令人矚目，患者有望快速回歸社交生活

       此次烏帕替尼的獲批是基于特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域截至目前規(guī)模最 大的全球3期注冊(cè)研究項(xiàng)目之一所提供的臨床數(shù)據(jù)2、3、4。

       該項(xiàng)目開(kāi)展3項(xiàng)關(guān)鍵性研究（Measure Up 1和2, AD Up），入組了2,500多例包括中國(guó)在內(nèi)的患者，其中約有52%曾接受過(guò)系統(tǒng)性治療。

       這些研究在患有中度至重度AD的成人和12歲及以上兒童及青少年中評(píng)估了烏帕替尼單藥治療（Measure Up 1和2）以及與外用糖皮質(zhì)激素（AD Up）聯(lián)合治療，相較于安慰劑的有效性和安全性。

       在《柳葉刀》雜志發(fā)布的文章顯示：

       15mg和30mg烏帕替尼治療組的患者早在用藥后的第2天及第1天就分別觀察到瘙癢迅速改善；在用藥后的第一周，瘙癢獲得具有臨床意義的顯著改善。

       烏帕替尼兩種劑量治療組的患者在用藥后的第2周便呈現(xiàn)顯著的皮損改善；至第16周，兩種劑量治療組的患者都有更高比例達(dá)到EASI 75（皮疹嚴(yán)重程度指數(shù)改善達(dá)到至少75%）。同時(shí)，烏帕替尼兩種劑量都表現(xiàn)出更高水平的皮損清除應(yīng)答率（EASI 90，皮疹嚴(yán)重程度指數(shù)改善達(dá)到至少90%和EASI 100 皮疹嚴(yán)重程度指數(shù)改善達(dá)到100%）。

       頭對(duì)頭研究對(duì)比生物制劑，烏帕替尼臨床優(yōu)勢(shì)更顯著

       此外，作為新一代選擇性JAK抑制劑，烏帕替尼也與時(shí)下新興的生物制劑度普利尤單抗進(jìn)行了“頭對(duì)頭”的比較。根據(jù)《JAMA Dermatology》雜志發(fā)布的文章，一項(xiàng)關(guān)于烏帕替尼與度普利尤單抗治療中重度AD的頭對(duì)頭臨床研究結(jié)果顯示，每日服用一次30mg烏帕替尼與隔周注射一次300mg度普利尤單抗相比，呈現(xiàn)出快速止癢和更高效皮損清除的優(yōu)勢(shì)5：

       ● 止癢起效更快，效果更佳：

       在治療1周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低31.4%，而度普利尤單抗組降低8.8%；

       治療4周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低59.5%，而度普利尤單抗組降低31.7%；

       維持治療16周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低66.9%，而度普利尤單抗組降低49%。

       ● 皮損清除效果迅速、更優(yōu)：

       在治療第2周后，烏帕替尼治療組的患者相較于度普利尤單抗組，有更高的比例達(dá)到EASI 75（43.7% vs 17.5%）；

       在治療第16周后，烏帕替尼治療組的患者相較于度普利尤單抗組，有更高的比例達(dá)到EASI 75（71% vs 61%）；

       更可喜的是，有27.9%的患者在接受烏帕替尼治療16周以后，皮損達(dá)到完全清除（EASI 100），而度普利尤單抗組為7.6%。

       從患者的臨床結(jié)果來(lái)看，烏帕替尼對(duì)比現(xiàn)有的AD治療手段，具有快速止癢、更高效清除皮損的特點(diǎn)，甚至有些達(dá)到了“1天止瘙癢，2周止皮損，16周皮損完全清除”，這是之前患者不敢想象的結(jié)果。這也讓這些患者可以快速止癢和恢復(fù)皮膚狀況，回歸正常的工作和社交生活。

       從治療的便利性來(lái)看，口服藥物使得AD治療變得更為便捷和靈活。“畢竟不是每個(gè)患者都喜歡扎針，口服藥物能夠減少患者對(duì)注射治療的恐懼，而且也減少患者往返醫(yī)院治療的時(shí)間成本”，有相關(guān)皮膚科醫(yī)生對(duì)新浪醫(yī)藥表示。

       對(duì)此，全球3期注冊(cè)研究項(xiàng)目中國(guó)主要研究者——復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科主任、上海市皮膚病研究所所長(zhǎng)徐金華教授也表示：“在3期臨床研究中，我們欣喜觀察到，有少部分患者當(dāng)天就獲得瘙癢緩解，并且在更高標(biāo)準(zhǔn)的皮損清除終點(diǎn)EASI 90和EASI 100取得令人驚喜的結(jié)果。”

       備受監(jiān)管機(jī)構(gòu)肯定，烏帕替尼在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)全球同步臨床研究、同步遞交新藥申請(qǐng)，并且同步獲批

       基于同步開(kāi)展的全球多中心臨床研究的矚目數(shù)據(jù)和多項(xiàng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可，此次烏帕替尼的獲批在中國(guó)更是實(shí)現(xiàn)幾乎全球同步遞交并獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

       2020年10月，艾伯維向FDA提交了烏帕替尼治療成人和青少年中重度AD的上市申請(qǐng)。緊接著于同年11月，艾伯維便在中國(guó)NMPA提交烏帕替尼的上市申請(qǐng)，隨后于2021年3月，烏帕替尼被我國(guó)CDE納入優(yōu)先審評(píng)6，正式開(kāi)啟“提速”模式。

       就在中國(guó)獲批前夕，1月14日，烏帕替尼該項(xiàng)適應(yīng)癥剛于美國(guó)FDA獲批7。較早前2021年8月，烏帕替尼也于歐盟EMA獲批同一適應(yīng)癥8。短短一年半時(shí)間， NMPA和FDA幾乎同步批準(zhǔn)烏帕替尼上市。

       長(zhǎng)期以來(lái)，進(jìn)口創(chuàng)新藥在中國(guó)與全球同步申請(qǐng)且同步獲批較為少見(jiàn)，為何此次全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠?yàn)闉跖撂婺岬膶徟?ldquo;提速”？

       毫無(wú)疑問(wèn)，新藥通過(guò)審批的關(guān)鍵因素在于創(chuàng)新藥物的臨床價(jià)值和臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       早在遞交上市申請(qǐng)前，烏帕替尼治療AD已于2018年1月獲得FDA授予的突破性治療認(rèn)定9，并于2019年12月獲得英國(guó)藥品和保健品管理局授予的潛力創(chuàng)新藥物認(rèn)定，其臨床價(jià)值可見(jiàn)一斑。

       而烏帕替尼全球3期大規(guī)模注冊(cè)研究項(xiàng)目所呈現(xiàn)的顯著結(jié)果，也為其在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的應(yīng)用提供了強(qiáng)而有力的臨床支撐，切實(shí)地滿足AD患者的治療需求。

       可以說(shuō)，烏帕替尼從被納入優(yōu)先審評(píng)到與實(shí)現(xiàn)全球同步獲批，充分體現(xiàn)了我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)將滿足臨床需求的進(jìn)口創(chuàng)新藥盡快帶給患者的決心。

       烏帕替尼針對(duì)AD的全球3期研究項(xiàng)目中國(guó)主要研究者、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)主任醫(yī)師、國(guó)際皮膚炎癥和銀屑病聯(lián)盟的科學(xué)委員會(huì)委員鄭敏教授表示：“2022年1月美國(guó)FDA剛剛批準(zhǔn)烏帕替尼緩釋片治療中重度的特應(yīng)性皮炎患者?；谕粋€(gè)全球3期注冊(cè)研究，烏帕替尼緩釋片在國(guó)內(nèi)獲得優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)。這不僅僅基本實(shí)現(xiàn)了全新JAK抑制劑的全球同步獲批，也讓中國(guó)患者能夠同步獲益。”

       基于選擇性JAK1抑制劑作用機(jī)制，烏帕替尼的臨床應(yīng)用前景廣闊

       作為目前全球醫(yī)學(xué)界最有前景的靶點(diǎn)之一，JAK家族是一類(lèi)非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，它們?cè)诙喾NI型和II型細(xì)胞因子受體的信號(hào)級(jí)聯(lián)中具有重要的作用，由JAK介導(dǎo)的信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及炎癥等過(guò)程有關(guān)。

       其中JAK1在免疫介導(dǎo)的疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這使得JAK1抑制劑有潛力治療多種疾病。

       烏帕替尼正是由艾伯維發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的一種選擇性JAK1抑制劑。

       《中國(guó)特應(yīng)性診療指南（2020版）》 中提及烏帕替尼作為選擇性JAK1抑制劑，對(duì)成人中重度特應(yīng)性皮炎顯示出較好療效。從作用機(jī)制來(lái)看，烏帕替尼通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜受體下游的JAK1，可全面阻斷與AD相關(guān)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此對(duì)AD的炎癥抑制更充分10、11、12、13、14。

       同時(shí)，烏帕替尼能夠選擇性抑制JAK1，即通過(guò)減少對(duì)其他JAK亞型的抑制，有效避免阻斷其他信號(hào)通路所造成的不良反應(yīng)15。得益于這一獨(dú)特的作用機(jī)制，烏帕替尼在美國(guó)和歐洲獲批類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、特異性皮炎等多個(gè)適應(yīng)癥16、17，且在長(zhǎng)達(dá)4.5年的真實(shí)世界數(shù)據(jù)中并未觀察到新的顯著安全性問(wèn)題18。

       正是由于兼顧臨床治療的有效性與安全性，烏帕替尼在數(shù)種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病所展現(xiàn)的治療潛力使得艾伯維對(duì)烏帕替尼寄予了厚望。

       據(jù)艾伯維財(cái)報(bào)，2021年烏帕替尼收入達(dá)到16.5億美元，同比增幅超100%。此外，艾伯維還曾公開(kāi)表示，預(yù)計(jì)烏帕替尼有望在2025年實(shí)現(xiàn)收入75億美元。

       在國(guó)內(nèi)，除了剛獲批的AD，烏帕替尼治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥已遞交上市申請(qǐng)。此外，烏帕替尼在中國(guó)治療特應(yīng)性皮炎（長(zhǎng)期擴(kuò)展研究）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（長(zhǎng)期擴(kuò)展研究）、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎 III期研究也在進(jìn)行中。

       未來(lái)，烏帕替尼在免疫性疾病的應(yīng)用前景將有著怎樣的突破？隨著烏帕替尼更多適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)以及業(yè)績(jī)兌現(xiàn)，被譽(yù)為“免疫之王”的艾伯維又將提交一份怎樣的成績(jī)單？新浪醫(yī)藥將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料：

       1、中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南(2020版). 中華皮膚科雜志 2020年 2 月第 53 卷第 2期.P81-P85.

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       5、Slomski A. Oral Upadacitinib Beats Subcutaneous Dupilumab for Atopic Dermatitis. JAMA. 2021;326(13):1246. doi:10.1001/jama.2021.16375.

       6、 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

       7、https://news.abbvie.com/news/press-releases/us-fda-approves-rinvoq-upadacitinib-to-treat-adults-and-children-12-years-and-older-with-refractory-moderate-to-severe-atopicdermatitis.htm#:~:text=January%2014%2C%202022-,U.S.%20FDA%20Approves%20RINVOQ%C2%AE%20(upadacitinib)%20to%20Treat%20Adults%20and,Moderate%20to%20Severe%20Atopic%20Dermatitis&text=NORTH%20CHICAGO%2C%20Ill.%2C%20Jan.&text=In%20these%20children%20and%20adults,to%2030%20mg%20once%20daily.

       8、https://news.abbvie.com/news/press-releases/european-commission-approves-rinvoq-upadacitinib-as-first-jak-inhibitor-in-european-union-for-treatment-both-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm.

       9、https://shennews.abbvie.com/news/abbvies-upadacitinib-granted-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-atopic-dermatitis.htm.

       10、 Cornelissen C, et al. Eur J Cell Bio 2012;91:552–66.

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       16、 RINVOQ®(upadacitinib) USPI, 2022.

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       18、 Cohen, S., et al. Integrated Safety Profile of Upadacitinib With up to 4.5 Years of Exposure in Patients With Rheumatoid Arthritis (RA Integrated Safety Update). 2021 EULAR Congress; POS0220.