美東時間2月28日，美國FDA正式批準了傳奇生物的靶向BCMA嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產品Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西達基奧侖賽，商品名為Carvykti）。作為第2款BCMA CAR-T，Carvykti的定價為46.5萬美元。
cilta-cel是傳奇生物自主研發(fā)的一款用于治療成人復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/RMM）的靶向的BCMA的CAR-T療法，包含一個4-1BB共刺激結構域和兩個BCMA靶向單域抗體。
此次，傳奇生物cilta-cel正式在美獲批上市，成為首 個國內首 個自主研發(fā)CAR-T產品出海成功典范。
cilta-cel：傳奇生物旗下CAR-T療法“領跑者”
cilta-cel是傳奇生物一舉成名的產品，此前在監(jiān)管動態(tài)方面亦是不乏“魅力”：
2018年，該療法獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局首 個CAR-T臨床試驗申請（IND）批件和美國FDA的IND批準；
2019年，cilta-cel獲得歐洲藥品管理局優(yōu)先藥物認定（PRIME）資格及美國FDA授予的突破性療法認定。
2020年12月，向美國FDA提交cilta-cel的生物制劑許可申請（BLA）；
2021年5月，cilta-cel上市申請以優(yōu)先審評獲得受理， 處方藥使用者費用法案（PDUFA）時間為2021年11月29日，
2021年11月，傳奇生物宣布FDA已將cilta-cel的PDUFA 目標行動日期延遲3個月至2022年2月28日。（此次FDA延長了審評時間，但是并沒有要求公司提交新的臨床數據，意味著此次延期審批與cilta-cel試驗數據無關）
據悉，cilta-cel遞交上市申請（BLA）主要是是基于關鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究的結果，該研究評估了ciltacel在復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過至少3線治療。
研究結果顯示，中位隨訪12.4個月時，獨立委員審查的ORR為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），26% 的VGPR（非常好的部分緩解）和4%的PR。≥3級細胞因子綜合征（CRS）發(fā)生率為5%，≥3級神經**發(fā)生率為10%。
除了此前突出的臨床數據，在不久前的第40屆摩根大通醫(yī)療健康年會中，傳奇生物的首席執(zhí)行官兼首席財務官黃穎博士又公布了cilta-cel臨床試驗的最新數據：在中位24個月的長期隨訪后，主要終點指標總緩解率（ORR）達到97.9%，VGPR為94.9%，其中82.5%的患者達到sCR。有60.5%的患者在2年后存活且無疾病進展。MRD可評估的61例患者，92%的患者達到了10-5MRD陰性。
除了這款跑在監(jiān)管勝利終點的cilta-cel，在血液瘤領域，傳奇生物開發(fā)了針對多個潛力靶點的單靶點/雙靶點/三靶點 CAR-T 產品，包括 BCMA、CD4、CD20、CD33/CLL-1、CD19/CD20/CD22 等。其中，自體CD4靶向CAR-T療法LB1901已經通過了FDA的IND申請，并在美國啟動Ⅰ期臨床試驗，用于治療成人復發(fā)性或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）或皮膚T細胞淋巴瘤（PTCL），為傳奇生物旗下管道中研發(fā)進展較快的產品。
值得注意的是，在本月早些時候，傳奇生物收到FDA郵件表示：旗下這款LB1901的I期臨床試驗被暫停。至于暫停原因，FDA及傳奇生物均未提及。不過，據了解臨床試驗并非是被FDA叫停的，而是受試的患者出現了狀況。
在實體瘤領域，傳奇生物開發(fā)了多款產品以應對胃癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌，其中靶向Claudin18.2的LB1908和靶向MSLN的LB1902都已經進入到I期臨床。
此外， 傳奇生物旗下還擁有嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）平臺。
CAR-T市場前景遼闊，首 款靶向BCMA產品迎對手
CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）細胞療法目前已被證明是對抗血液類癌癥的強大武器。該療法是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，其原理是將患者血液的天然抗感染和抗癌的免疫細胞T細胞在體外進行基因重編程，這種被重新編輯的患者T細胞，經過體外培養(yǎng)和改造，重新輸入患者身體后，能夠識別患者體內癌細胞上的抗原標記物。隨后，再利用細胞培養(yǎng)技術擴增這些CAR-T細胞，并將其重新注入患者體內以攻擊癌癥。
截至目前，美國FDA已經批準了6款CAR-T細胞療法上市，其中四款靶向CD19，兩款靶向BCMA。
市場方面，根據弗若斯特沙利文的數據，全球CAR-T細胞治療市場從2017年的0.1億美元增長到2019年的7億美元和2020年的11億美元，預計未來幾年將加速增長，2024年將擴大至66億美元，2030年市場將進一步增長至218億美元。
根據各大藥企近日來發(fā)布的2021年業(yè)績公告：
最早上市的諾華的Kymriah在2021年銷售額達到5.87億美元，同比增長24%。
緊接著吉利德的兩款產品：Yescarta在2021年的銷售額為6.9億美元，較去年增加23%；Tecartus在首 個完整財年也實現1.7億美元銷售收入。
百時美施貴寶于去年上市的Breyanzi首年業(yè)績表現并不如意，僅0.87億美元，而晚一個月獲批的Abecma，作為當時全球僅有的一款靶向BCMA的CAR-T療法，其首年銷售額為1.64億美元，接近于Breyanzi全年銷售額的兩倍。
而cilta-cel作為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法，其上之后最直接的競爭對手——來自同一賽道來自百時美施貴寶的Abecma，該產品的銷售額對cilta-cel存在一定的參考價值，盡管該產品的首年銷售額相較于早期幾款CAR-T產品而言可能不盡如人意。
不過，根據此前臨床數據，經Abecma治療的先前接受過3類療法患者中位OS為24.8個月，ORR為73%，33%的患者達到CR。上文介紹到，傳奇生物cilta-cel臨床數據顯示：其ORR達98%，80%的患者實現了sCR，同時安全性也有一定差異化優(yōu)勢。
由此可見，cilta-cel在未來的銷售或許要略勝一籌。
據了解，早在cilta-cel成形之前，傳奇生物就已受到了巨頭MNC的青睞。2017年12月，傳奇生物與強生旗下楊森達成全球合作和許可協議。根據合作協議，在大中華區(qū)，傳奇生物和楊森按照7:3的比例共同承擔成本和分享收益；在全球其他區(qū)域，兩家公司五五分成。
目前，傳奇生物已經獲得了3.5億美元的預付款以及2.5億美元里程碑付款。
國內企業(yè)不甘落后，CAR-T靶點競爭蓄勢待發(fā)
國內方面，目前國家藥監(jiān)局已經批準上市兩款CAR-T產品，均為靶向CD19。這兩款產品分別是復星凱特的阿基侖賽注射液以及藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，據悉，兩款產品均為合作引進產品，阿基侖賽注射液由復星凱特向Kite公司引進，瑞基奧侖賽注射液由藥明巨諾向Juno公司引進。
值得一提的是，2月27日，藥明巨諾發(fā)布公告稱，旗下CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液第二項適應癥目前已獲國家藥監(jiān)局的受理，用于治療復發(fā)或難治性（r/r）濾泡淋巴瘤（FL）患者。
另外，國內還有合源生物、科濟藥業(yè)、藝妙神州等企業(yè)踴躍加入，旗下均有產品已邁入臨床階段。其研發(fā)靶點主要集中于CD19，其次為BCMA，也不乏雙靶點產品。
參考來源：藥渡《全球CAR-T療法研發(fā)圖鑒》
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