2月24日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，艾伯維（AbbVie）JAK抑制劑烏帕替尼緩釋片正式獲批，獲批適應(yīng)癥為：適合系統(tǒng)性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者。
此前，烏帕替尼已于美國(guó)FDA獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、特應(yīng)性皮炎（AD）相關(guān)適應(yīng)癥。在歐盟EMA，獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、特應(yīng)性皮炎（AD））相關(guān)適應(yīng)癥。
JAK抑制劑是目前全球最受關(guān)注的醫(yī)學(xué)研究方向之一，多家藥企開發(fā)火熱，臨床適應(yīng)癥覆蓋類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎，特應(yīng)性皮炎、移植物抗宿主病等。
然而盡管取得了多項(xiàng)成果，JAK抑制劑的未來(lái)之路卻沒有那么輕松。
此前，因FDA曾對(duì)JAK抑制劑做出風(fēng)險(xiǎn)警告，并多次對(duì)JAK抑制劑類藥物作出審查延遲決定，JAK抑制劑的安全性挑戰(zhàn)一直也備受業(yè)界關(guān)注。
01
JAK抑制劑
JAK激酶英文名Janus Kinase，縮寫JAK，“Janus”這個(gè)名字起自羅馬神話中代表開始與結(jié)束的兩面神雅努斯，因?yàn)镴AK激酶具有兩個(gè)幾乎一樣的轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)的結(jié)構(gòu)域。其中一個(gè)結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出激酶活性，而另一個(gè)結(jié)構(gòu)域調(diào)控第一個(gè)激酶的活性。JAK激酶是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，并通過JAK-STAT信號(hào)通路傳遞下去。
JAK-STAT通路是目前已被證明且為數(shù)不多的免疫調(diào)節(jié)通路，因此JAK抑制劑能夠在自身免疫性疾病領(lǐng)域大顯身手。
目前，JAK已發(fā)現(xiàn)四個(gè)家族成員：
• JAK1：主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；
• JAK2：主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；
• JAK3：主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；
• TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。
全球現(xiàn)已獲批的JAK抑制劑主要有（以首次上市時(shí)間為軸）：
• 2011年，Incyte/諾華公司研究的的口服、ATP競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib， Jakafi）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化（MF）。
• 2012年，輝瑞的JAK1/3抑制劑托法替布（tofacitinib， Xeljanz），獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
• 2017年，Incyte/禮來(lái)聯(lián)合開發(fā)的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）獲日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
• 2018 年，安斯泰來(lái)（Astellas）的富馬酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本獲批，用于治療攜帶FLT3基因突變的復(fù)發(fā)/難治性急性骨髓性白血病成人患者。
• 2019年，艾伯維JAK1選擇性抑制劑烏帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于對(duì)甲氨蝶呤應(yīng)答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者的治療。
• 2019年，賽諾菲/新基的高度選擇性JAK2抑制劑fedratinib（Inrebic）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療骨髓纖維化。
• 2020年1月，日本煙草和Torii Pharmaceutical（鳥居制藥）共同開發(fā)的迪高替尼（delgocitinib）獲得日本PMDA批準(zhǔn)，用于局部治療特應(yīng)性皮炎。這是全球首 款JAK局部外用藥物獲批，用于成人輕中度特應(yīng)性皮炎（AD）（日本擬定大于16歲）。
• 2021年9月，輝瑞JAK1抑制劑阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）獲英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理（MHRA）局批準(zhǔn)上市，用于治療適合接受全身性治療的成人和12歲以上青少年中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者。
……
在這些已獲批的JAK抑制劑中，分為——
• 第一代非選擇性JAK抑制劑：蘆可替尼（ruxolitinib）、托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）
• 第二代選擇性JAK抑制劑：艾伯維的烏帕替尼 (Rinvoq)、賽諾菲/新基的fedratinib (Inrebic)、輝瑞阿布昔替尼（Cibinqo）
總體而言，第一代不具有選擇性的JAK抑制劑其母核結(jié)構(gòu)都含有ADP中腺嘌呤的類似結(jié)構(gòu)，因此普遍都有選擇性不高的問題，但第一代JAK抑制劑對(duì)患者的不良影響在很大程度上是可以預(yù)測(cè)的，包括感染、貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。
第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，因此能夠?qū)崿F(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號(hào)通路的同時(shí)，維持其它細(xì)胞因子功能不受影響，被基于研發(fā)厚望。
02
我國(guó)已獲批的JAK抑制劑及在研情況
隨著艾伯維烏帕替尼獲批，我國(guó)已獲批的JAK抑制劑達(dá)到4款，其余3款分別為：諾華的蘆可替尼、禮來(lái)的巴瑞替尼、輝瑞的托法替布，適應(yīng)癥主要覆蓋類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、特應(yīng)性皮炎。
此外，目前我國(guó)布局JAK抑制劑，并且臨床進(jìn)展較快的藥企主要有：
• 恒瑞醫(yī)藥JAK1抑制劑——SHR0302，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎方向。
• 信達(dá)/Incyte公司JAK1抑制劑：itacitinib，移植物抗宿主病方向。
• 微芯生物CS12192膠囊——JAK3激酶抑制劑（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方向。
• 澤璟制藥JAK1/2/3抑制劑——杰克替尼：強(qiáng)直性脊柱炎、重癥斑禿和中高危骨髓纖維化、移植物抗宿主病、特發(fā)性肺纖維化等方向。
……
可以看到，JAK抑制劑在我國(guó)、在全球都正在如火如荼地研發(fā)，但其潛在危險(xiǎn)也在漸漸暴露，特別是近兩年來(lái)，F(xiàn)DA對(duì)JAK抑制劑引起嚴(yán)重心臟相關(guān)事件、癌癥、血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加發(fā)出警告，并多次對(duì)JAK抑制劑類藥物作出審查延遲決定也進(jìn)一步引起業(yè)內(nèi)對(duì)JAK抑制劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)的重視。未來(lái)如何對(duì)AK抑制劑安全性和耐藥性問題進(jìn)行破局，將成為藥企們努力解決的問題。
參考資料：醫(yī)藥觀瀾《迭代中的JAK抑制劑！一個(gè)被輝瑞、禮來(lái)、諾華等各大公司青睞的靶點(diǎn)》
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