上周,信達(dá)生物上會FDA被否,讓大家意識到只靠follow是行不通的,還是要踏踏實(shí)實(shí)做原創(chuàng)。
論創(chuàng)新,國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)以2015年的藥政改革為起點(diǎn),本土醫(yī)藥企業(yè)開始創(chuàng)新崛起,無論在臨床試驗(yàn)開展數(shù)量、創(chuàng)新藥研發(fā)管線規(guī)模,還是獲批上市的創(chuàng)新藥數(shù)量上均逐年攀升。但其實(shí)早在2001年,深圳就誕生了一家專注于原創(chuàng)新藥的研發(fā)企業(yè)——微芯生物。
它是國內(nèi)最早開始進(jìn)行原創(chuàng)藥開發(fā)的企業(yè);也是是國內(nèi)最早使用AI算法技術(shù)對藥物分子進(jìn)行篩選的企業(yè)。
20多年來,微芯生物一直堅(jiān)持First-in-class,但這條路,走得十分艱難。
2005年,微芯生物陷入資金告竭的窘境,原創(chuàng)團(tuán)隊(duì)的工資縮減60%。2006年,公司以2800萬美元的低價(jià)將西達(dá)本胺的國外專利授權(quán)給美國生物技術(shù)公司滬亞生物,這才得以維系住研發(fā)資金需求保證企業(yè)活下來。
為什么要選擇這樣一條艱難的道路,董事長魯先平博士早前就說過:“行業(yè)競爭加劇,要擺脫打價(jià)格戰(zhàn)的命運(yùn),真正的源頭創(chuàng)新才是正解。這是微芯生物的立命之本。”
20年10億,推出兩款原創(chuàng)新藥上市
眾所周知,新藥研發(fā)成本高,風(fēng)險(xiǎn)大。但微芯生物這20年,用不到10億元就已成功推出兩個(gè)原創(chuàng)新藥三個(gè)適應(yīng)癥商業(yè)化上市:西達(dá)本胺和西格列他鈉;有兩款新藥處于臨床階段:西奧羅尼(III期臨床)和CS12192(I期臨床);還儲備了包括CS27109、CS17919、CS24123、CS17938、CS27186等近20個(gè)一系列準(zhǔn)備進(jìn)入臨床開發(fā)的產(chǎn)品。
魯先平博士在公開場合將這一切的功勞歸到微芯生物的核心評價(jià)平臺——基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評價(jià)平臺。
來源:微芯生物官網(wǎng)
西達(dá)本胺(Chidamide;商品名:愛譜沙)
西達(dá)本胺是微芯生物首 個(gè)原創(chuàng)抗腫瘤新藥,也是公司的主要產(chǎn)品。2015 年,該藥首 次獲批上市,用于治療外周 T細(xì)胞淋巴瘤;2019 年新增乳腺癌適應(yīng)癥。
西達(dá)本胺是全球首 個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服抑制劑,屬于機(jī)制新穎的、全球首 個(gè)以實(shí)體腫瘤為適應(yīng)癥獲批的表觀遺傳調(diào)控劑類藥物。因?yàn)槭菍C(jī)制創(chuàng)新,所以西達(dá)本胺不僅可以應(yīng)用于單一腫瘤癥狀,更可以通過聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控劑的腫瘤綜合治療,實(shí)現(xiàn)長期獲益的路徑。
西達(dá)本胺抗腫瘤分子作用機(jī)制(來源:微芯生物)
除已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥外,西達(dá)本胺治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)已處于III期臨床,成人T細(xì)胞白血?。?021年5月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市)和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也在持續(xù)推進(jìn)。此外,西達(dá)本胺聯(lián)合PD-L1抗體用于HIV“治愈”的臨床研究已在上海市公共衛(wèi)生臨床中心啟動。
在國際化方面,早在2006年,微芯生物便將西達(dá)本胺在美國、日本、歐盟等國家或地區(qū)的專利權(quán)許可給美國滬亞生物,開創(chuàng)了中國創(chuàng)新藥對外進(jìn)行專利授權(quán)(License-out)的先河。但這筆交易中西達(dá)本胺的價(jià)值沒有被充分體現(xiàn),2015年HUYA生物以2.8億美金的價(jià)格將西達(dá)本胺以再許可的方式轉(zhuǎn)讓給日本衛(wèi)材(日本、韓國和東南亞的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利)。2021年6月,西達(dá)本胺治療成人T細(xì)胞白血?。ˋTL)的上市申請獲日本PMDA批準(zhǔn),成為中國首 個(gè)在海外獲批上市的原創(chuàng)新藥。
西格列他鈉(Chigltazar;商品名:雙洛平)
西格列他鈉是微芯生物首 個(gè)針對代謝病治療的藥物品種,屬于化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同于噻唑烷二酮類(TZD)的構(gòu)型限制型過氧化物酶增殖體激活受體全激動劑。已于 2021 年 10 月獲批上市,用于治療 2 型糖尿病。
西格列他鈉還有兩個(gè)適應(yīng)癥處于臨床階段:聯(lián)合****治療2型糖尿病在III期臨床階段,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的II期臨床試驗(yàn)已完成了與藥審中心的預(yù)溝通,IND申請已獲受理,有望成為首批上市的NASH藥物。
近20款候選藥物蓄勢待發(fā)
西奧羅尼(Chiauranib)
西奧羅尼是微芯生物針對腫瘤的異質(zhì)性及由此帶來單一通路靶向藥物在治療中易產(chǎn)生耐藥性的問題,自主設(shè)計(jì)、合成、篩選和開發(fā)多通路選擇性激酶抑制。
西奧羅尼是針對Aurora B/VEGFR/PDGFR /c-Kit/CSF1R靶點(diǎn)的高選擇性抑制,能同時(shí)通過抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境三通路,發(fā)揮綜合抗腫瘤作用,具有相對同類機(jī)制藥物更優(yōu)異的動物藥效活性和良好的安全性。
目前,西奧羅尼治療小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合化療治療卵巢癌的隨機(jī)對照III期臨床研究正在試驗(yàn)啟動中,并被國家納入“突破性治療品種”審評程序。奧西羅尼治療三陰性乳腺癌處于Ⅱ期臨床中。
此外,西奧羅尼治療小細(xì)胞肺癌的Ib/Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲批在美國開展,并獲得FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定。
CS12192
CS12192是微芯生物在自身免疫疾病領(lǐng)域的首 個(gè)品種,屬于作用機(jī)制新穎高選擇性JAK3激酶抑制劑,同時(shí)部分抑制JAK1和TBK1激酶。目前全球范圍內(nèi)尚無獲批的選擇性針對 JAK3 亞型的同類藥物,進(jìn)展最快的為輝瑞的 PF-06651600,目前在中美均處于臨床 III 期階段,適應(yīng)癥為斑禿。
CS12192在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫疾病方面具有潛在廣闊前景。目前CS12192的首 個(gè)適應(yīng)癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已完成I期臨床試驗(yàn)單次給藥的劑量爬坡。在美國已獲批開展 CS12192 治療移植物抗宿主病的 I 期臨床試驗(yàn)。
除了自身免疫性疾病外,CS12192 在與 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞異?;罨錾嚓P(guān)的疾病類型如惡性淋巴瘤等其他臨床適應(yīng)癥有進(jìn)一步拓展空間。
CS27109
CS27109 為 TRβ 激動劑,目標(biāo)適應(yīng)癥主要為非酒精性脂肪肝病。預(yù)計(jì) 2023 年開展 I 期臨床試驗(yàn)。
CS17919
CS17919 為ASK1 抑制劑,目標(biāo)適應(yīng)癥也是非酒精性脂肪肝病。預(yù)計(jì) 2023 年開展 I 期臨床試驗(yàn)。
結(jié)語
作為我國原創(chuàng)新藥領(lǐng)域的先行者,經(jīng)過二十年的行業(yè)深耕,微芯生物開發(fā)的原創(chuàng)抗腫瘤新藥西達(dá)本胺和原創(chuàng)糖尿病新藥西格列他鈉均已獲批上市,還有多款潛力新藥蓄勢待發(fā)。
如今,在一眾生物醫(yī)藥企業(yè)中,微芯生物雖然不是最 優(yōu)秀的甚至不那么起眼,市值也僅有120億。但在未來研發(fā)趨向于以臨床價(jià)值為導(dǎo)向,極具“偽創(chuàng)新”特色的Me too類藥物扎堆的時(shí)代終將過去,像微芯這樣堅(jiān)持做First-in-class,從長遠(yuǎn)來看未嘗不是一個(gè)好的選擇。
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